单药化疗与靶向治疗对80岁及以上晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性分析

孔 冰，孔 明，高 原

山东大学附属省立医院 胸外科(济南250022)

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，是人类主要的肿瘤致死原因[1]。大约80%的肺癌为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]，并且40%～50%患者初始诊断即为晚期[3]。随着人口老龄化，老年肺癌发病率也呈上升趋势，且新发肺癌患者中大约有50%的患者年龄在70岁以上[4]。老年患者常合并多种慢性病，体力状态评分较低，对治疗的耐受性较差[5]。回顾性研究[6]报道，以顺铂为基础的联合化疗可明显延长对70岁以上NSCLC患者的生存期。另有研究[7-8]显示，针对单药化疗或靶向治疗，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermis growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)对70岁以上NSCLC患者疗效相当，均可作为一线标准治疗方案。但上述临床研究鲜有涉及80岁及以上患者，针对该人群NSCLC患者的用药方案尚未明确。因此，本研究通过回顾性研究分析山东大学附属省立医院98例80岁及以上晚期NSCLC患者的临床资料，分析单药化疗与靶向治疗对80岁及以上晚期NSCLC的疗效与安全性，为该年龄阶段患者寻求合理的治疗方案以延长生存期，提高生活质量。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2012年12月至2016年12月山东大学附属省立医院80岁及以上NSCLC患者98例，年龄(83.8±3.1)岁，其中，男67例，女31例。入选标准：1)80岁及以上，病理确诊为IIIB或IV期 NSCLC；2)既往未行化疗；3)根据WHO标准，CT扫描至少有1个可测量的病灶；4)ECOG评分0～2分；5)无明显化疗禁忌及靶向药物使用禁忌；6)预期寿命至少4个月；7)治疗前均签署知情同意书。排除标准[8]： 1)心脑血管疾病患者；2)肝、肾功能疾病且有合并其他恶性肿瘤患者；3)中途失访患者。

1.2 方法

患者接受单药化疗共45例为A组，包括注射盐酸吉西他滨[泽菲，江苏豪森药业股份有限公司(H20030105)，1 000 mg/m2，d1，iv.drip，每3周重复]治疗者23例(51.1%)；注射培美曲塞二钠[赛珍，齐鲁制药有限公司(H20060672)，500 mg/m2，d1，iv.drip，每3周重复]治疗者15例(33.3%)；注射多西他赛多西他赛[艾素，江苏恒瑞医药股份有限公司(H20020543)，75 mg/m2， d1，iv.drip，每3周重复]治疗者7例(15.6%)。A组患者均用药4～6周期。患者接受靶向治疗共53例为B组，且均为EGFR突变患者，其中口服吉非替尼片[易瑞沙，AstraZeneca UK Limited (H20090759)，250 mg/d，1 片/d，治疗者35例(66.0%)；口服厄洛替尼片[特罗凯，上海罗氏制药有限公司(J20120060)，150 mg/d，1 片/d，治疗者18例(34.0%)。B组患者持续用药，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应。

1.3 观察指标

本研究随访起点为患者出院当天开始，采用电话和门诊随访，记录两组患者死亡时间[8],主要终点为疾病进展或患者死亡的时间即无进展生存期(PFS)和患者死亡或末次随访的时间即总生存期(OS)。末次随访时间为2016年12月，随访时间中位数为39个月(24～60个月)。疗效分析指标为客观缓解率(RR)和疾病控制率(DCR)。按WHO实体瘤评价标准[9]来评价：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。客观缓解率(RR)=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。不良反应按照NCI-CTC3.0标准进行评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行数据分析。定性资料采用例数(%)描述，组间比较采用2检验或连续性校正2检验，等级资料采用秩和检验；定量资料采用描述，组间比较采用两独立样本的t检验。两组间OS和PFS采用Kaplan-Meier 曲线描述生存过程，组间比较采用Log-Rank检验。检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

2 结果

2.1 基线资料

两组患者的基本资料包括性别、年龄、分期、ECOG评分、体重减轻(≥5%)和吸烟状态比较，差异无统计学意义(P>0.05)；从组织学类型看， A组患者组织学分类与B组比较，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 两组患者基线资料比较

组别nECOG评分/分体重减轻(≥5%)吸烟状态012是否现在吸烟以前吸烟从不吸烟A组452 (4.4)35 (77.8)8 (17.8)37 (82.2)8 (17.8)23 (51.1)12 (26.7)10 (22.2)B组535 (9.4)42 (79.2)6(11.3)43 (81.1)10 (18.9)29 (54.7)16 (30.2)8 (15.1)t/Z/2-0.2180.0190.838P 0.8270.8900.658

2.2 疗效分析

A、B两组病情转归指标为等级资料，经秩和检验，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者RR差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者DCR差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 疗效分析[n(%)]

2.3 生存分析

A组中位PFS为5个月，B组为8个月， B组明显长于A组(P<0.05)。两组中位OS分别为9个月和19个月， B组明显长于A组，差异有统计学意义(P<0.05)(图1～2)。

图1 两组PFS生存曲线

2.4 安全性

两组患者均耐受良好，A组患者的不良反应发生率(62.2%)高于B组的不良反应发生率(17.0%)，差异有统计学意义(2=4.419，P=0.036)(表3)。

表3 Ⅲ～Ⅳ度不良反应[n(%)]

注：*采用连续性校正2检验

3 讨论

探讨肺癌的有效治疗方案是当前业界关注的焦点，既往临床研究尚未包含80岁及以上晚期NSCLC的合理治疗方案[8，10]，研究此年龄段NSCLC患者合适的治疗方案是临床有待解决的问题[11]。本研究对比分析EGFR-TKI药物和单药化疗一线用于80岁及以上晚期NSCLC的疗效、生存期及安全性，结果提示，EGFR-TKI药物较单药化疗可延长患者生存期，不良反应较少，一定程度上提高患者生活质量，为该类人群NSCLC的治疗方案提供科学参考。

当前，分子靶向治疗针对肿瘤细胞的特殊性质，具有良好的抗肿瘤特性，并减少对正常细胞的损伤[9-11]。研究[9，12-13]报道，大约40%～85% NSCLC患者的肺癌组织有EGFR表达或高表达，此类患者肿瘤进展迅速，对放、化疗不敏感，且预后较差。EGFR-TKI药物吉非替尼和厄洛替尼是常见用于晚期NSCLC患者的治疗，不良反应较少，一定程度上提高患者的生活质量[13-15]。临床上，多数80岁及以上晚期NSCLC患者经常因主观原因拒绝化疗或因客观原因不适宜化疗[14]，分子靶向药物成了这类人群的新选择。本研究结果显示，靶向治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗比化疗明显延长PFS和OS，这与OPTIMAL试验[13]结果一致。

对于不良反应，单药化疗组不良反应的发生率高于靶向治疗组。靶向治疗组患者的主要不良反应为皮疹，其中有3例患者为Ⅲ度皮疹，但患者耐受良好，生活质量未明显受影响。本研究多因素分析显示，患者ECOG评分与生存期强烈相关，这与既往研究[16-18]结果一致。结合本研究结果，推荐ECOG评分<2 分的老年患者接受较为积极的治疗。对于EGFR野生型患者，可接受单药化疗；对于EGFR突变的患者则应将EGFR-TKI药物作为首选治疗方案[18-20]。因副反应较少，EGFR-TKI药物可明显提高患者生活质量。因此，EGFR-TKI相对单药化疗更适合于80岁及以上EGFR突变的晚期NSCLC患者。

在本研究条件下，与单药化疗相比，EGFR-TKI药物靶向治疗对80岁及以上晚期NSCLC患者有更长的PFS和OS获益，不良反应轻微，患者耐受良好。因此，靶向治疗可作为不能耐受化疗的80岁及以上晚期NSCLC患者的治疗方案之一。