紫杉醇治疗甲状腺未分化癌的安全性和有效性研究

郎然，金建军，张彭辉，边静

甲状腺未分化癌（ATC）是高度恶性的甲状腺肿瘤，该病发生率较低，仅占甲状腺癌的1%～2%［1-2］。虽然ATC相对较少，但被认为是最具侵袭性和致命性的癌症之一［2］。ATC的预后较差，诊断后中位生存期为4～12个月，5年生存率低于10%［3］。ATC的治疗包括手术、化疗、放射治疗和靶向治疗。有研究显示，部分患者采用多种方法联合治疗效果明显优于单一疗法［4-5］，但由于疾病进展过快，ATC患者的整体预后仍然不良。因此，对于ATC的有效治疗策略需进一步研究。

目前ATC的治疗原则是行甲状腺全切术，术后给予全身化疗、放射治疗等多种治疗策略来控制疾病，但有研究显示使用多柔比星或顺铂的常规化疗无明显效果［6］。有研究表明紫杉烷类药物可以有效控制晚期ATC疾病［7-9］。HIGASHIYAMA等［9］报道，每周给予紫杉醇治疗可能有利于延长Ⅳb期ATC患者的生存期，而不会引起严重的毒副作用。然而，尚缺乏关于哪些ATC患者可以安全地接受化疗的准确依据或关于化疗客观反应率的准确数据。由于该病发病率较低，国内对紫杉醇应用于ATC的研究较少，本研究旨在评估患者每周接受紫杉醇治疗的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除标准 纳入标准：（1）病理诊断为ATC，符合《美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联合会（UICC）的TNM分期》［10］中Ⅳa～Ⅳc期的标准；（2）年龄≥20岁；（3）美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分0～2分［11］；（4）实验室检查指标符合以下标准：白细胞计数≥3×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥95 g/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高程度≤参考值2倍，总胆红素≤26 μmol/L，血肌酐≤133 μmol/L，肌酐清除率≥50 ml/min；（5）无严重的心、肺等重要器官疾病；（6）签署书面知情同意书。排除标准：（1）怀疑间质性肺炎或肺纤维化；（2）有脑转移症状；（3）存在其他恶性肿瘤；（4）体温＞38 ℃；（5）存在严重并发症，如3个月内发生心肌梗死、心力衰竭、糖尿病控制不良、严重感染性疾病、严重消化道溃疡或穿孔；（6）既往有严重的药物过敏史；（7）对聚氧乙烯或氢化蓖麻油过敏；（8）妊娠期妇女或哺乳期妇女；（9）既往行化疗或放射治疗；（10）病理诊断不明确或无法评估。

1.2 一般资料 选择2013年4月—2017年3月河南科技大学第一附属医院收治的符合研究标准的32例初步诊断为ATC的患者。本研究通过医院伦理委员会审查。

1.3 治疗 入组患者由3名专门从事甲状腺肿瘤疾病检查的病理科医生进行再次阅片，3名病理科医生均同意ATC的病理诊断。在患者签署知情同意书后立即开始化疗。对ATC患者每周行紫杉醇化疗的可行性和疗效进行前瞻性评估，包括治疗的毒副作用及生存期等［12］。ATC患者每周接受紫杉醇化疗（80 mg/m2，1次/周），每3周重新测量体表面积，3周为1个疗程［9］。每例患者至少完成1个疗程的治疗。治疗持续到病变进展（PD）医生决定终止方案为止。当同时给予放射治疗时紫杉醇剂量降低至30 mg/m2。

1.4 观察时间与指标

1.4.1 记录紫杉醇相对剂量强度和治疗毒副作用的发生率 紫杉醇相对剂量强度=3×紫杉醇的总剂量/治疗的计划剂量×3次给药剂量所需的总周数。根据常见不良反应事件评价标准4.0版（CTCAE v4.0）［13］记录并分级治疗毒副作用（见表1）。

表1 CTCAE v4.0分级及治疗Table 1 CTCAE v4.0 classification and treatment

1.4.2 随访结果及疗效评价 从患者接受化疗开始到患者死亡，或到最终截止日期2017-03-31，随访记录患者的总生存期（OS）。为保证及时进行疗效评价需在CT检查后3周内依据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST）评估患者的客观缓解率（ORR）、进展时间（TTP）［14］。ORR是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，ORR=〔完全缓解（CR）例数+部分缓解（PR）例数〕/总例数。TTP定义为从随机分组开始至出现肿瘤客观进展之间的时间。TTF是一个复合的终点指标，即从随机分组开始到无论何种原因〔包括PD、治疗毒性和死亡〕导致治疗终止的时间。

在初始治疗和每治疗3周时行计算机断层扫描，依据扫描结果分为CR、PR、病变稳定（SD）或PD。CR：所有靶病灶消失；PR：靶病灶最长径之和较基线状态减少≥30%；SD：介于PR和PD之间；PD：靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现1个或多个新病灶。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计数资料以相对数表示；计量资料以（x±s）表示；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验比较生存曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料 32例初步诊断为ATC的患者中8例未获得病理标本，3例病理复诊为其他分型甲状腺癌，共21例病理检查诊断为ATC。Ⅳa期7例，Ⅳb期9例，Ⅳc期5例；18例为原发肿瘤病灶，3例为肿瘤局部复发；17例行甲状腺全切除术后经病理检查确诊，4例经穿刺活检确诊。均常规给予紫衫醇化疗治疗，治疗过程中由于PD 5例患者死亡，2例患者中途退出。最终14例患者（女9例、男5例）的治疗方案纳入可行性和生存分析。

2.2 毒副作用的治疗 21例患者均接受紫杉醇治疗，5例患者疾病快速进展在1个化疗疗程内死亡，2例患者在后续疗程中退出，最终14例完成毒副作用评估。完成可行性评估的14例患者均完成前2个化疗疗程；截止到随访日期（2017-03-31），5例患者完成16个化疗疗程。化疗的中位疗程数为10个疗程。在治疗的前2个疗程，紫杉醇相对剂量强度≥80.0%（见表2）。

本研究在治疗期间未出现因严重毒副作用而死亡的患者。实验室检查指标：12例（85.7%）发生贫血，10例（71.4%）发生白细胞计数减少；临床表现：14例（100.0%）发生疲劳，10例（71.4%）发生脱发。6例（42.9%）患者观察到3级及以上的毒副作用，详见表3。

2.3 生存曲线分析 共16例患者完成1个疗程的紫杉醇化疗，2例患者在后续疗程中退出，其余14例患者的OS中位数为10.4个月〔95%CI为（4.9，15.9）个月，见图1〕，最终8例死亡。6个月和12个月的生存率分别为85.7%和42.9%。Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc期患者OS分别为（16.9±4.2）、（8.6±1.1）、（4.3±1.8）个月，12个月生存率分别为80%、16.7%、0。Ⅳb、Ⅳc期较Ⅳa期患者的生存期短，差异有统计学意义（χ2=7.627、10.317，P＜0.05，见图 2）。

表2 每个疗程中紫杉醇相对剂量强度Table 2 Relative dose intensities of paclitaxel in each course of the treatment

表3 治疗相关毒副作用〔n（%），n=14〕Table 3 Treatment-related adverse events

没有患者存在CR或持久的SD（SD持续＞3个月）。14例患者中3例患者（21.4%）为PR，5例患者（35.7%）为SD，6例患者（42.9%）为PD；ORR为21.4%。PD患者的TTP为0.4～26.3个月（中位数为1.6个月）。6例患者接受了放射治疗，其中3例患者放射剂量为40 Gy，另3例患者为60 Gy。

4例Ⅳa期和2例Ⅳb期患者在术后行放射治疗，生存时间为15.5个月，较8例未行放射治疗的患者生存时间（8.5个月）长，差异有统计学意义〔χ2=2.796，P=0.016，见图3〕。

图1 14例患者的生存曲线Figure 1 Overall survival curve for 14 patients

图2 不同临床分期患者的生存曲线比较Figure 2 Comparison of the survival of patients with different clinical stages

图3 行放射治疗和未行放射治疗患者的生存曲线比较Figure 3 Comparison of the survival of patients with and without radiotherapy

3 讨论

ATC是一种罕见的未分化癌症，病死率高［2］。甲状腺全切除术结合放化疗等辅助治疗，是ATC的主要治疗方案［4］。然而，由于疾病进展较快，这些常规的单一治疗被证明效果并不显著。

3.1 紫杉醇治疗具有可行性 本研究选择紫杉醇进行化疗，因为在伴有其他恶性肿瘤的老年患者中紫杉醇化疗同样具有很高的可行性，与其他ATC治疗方案相比有较低的毒副作用发生率，可以作为放射治疗或其他疗法的诱导方案［9］。此外，有研究认为紫杉烷可能是控制ATC的有益药物［3，14-16］。AIN等［15］首次证明了紫杉醇在19例ATC患者中的疗效，患者在21 d的周期内连续输注96 h紫杉醇，结果显示，1例患者为CR（53%）。KAWADA等［16］对于7例ATC患者在21 d的周期内使用多西紫杉醇，显示ORR为43%。HIGASHIYAMA等［9］回顾性分析了13例每周进行紫杉醇治疗患者的临床资料，最终观察到1例患者为CR（31%）。因此认为紫杉醇的每周治疗可能有益于延长Ⅳc期患者的生存期。主要原因是由于紫杉醇具有独特的抗癌机制，可以显著抑制ATC细胞的增殖。此外由于其作用在细胞微管，通过与微管β蛋白N端第31位氨基酸和第217～231位氨基酸结合，诱导和稳定微管蛋白聚合，抑制了细胞质微管的解聚，使肿瘤细胞停止在G2期和M期，导致有丝分裂异常或停止，可诱导癌细胞凋亡［5，17-18］。

3.2 无长期或严重毒副作用发生 本研究在治疗期间未发生因严重毒副作用而死亡的患者。12例（85.7%）患者发生贫血，10例（71.4%）患者发生白细胞计数减少；14例（100.0%）患者发生疲劳，10例（71.4%）患者发生脱发。6例（42.9%）患者观察到3级及以上的毒副作用。本研究中观察到的所有毒副作用是可耐受和可控的，没有发生长期的或影响患者生活质量的不良事件。因此在治疗初期不需调整治疗方案并给予最大剂量强度治疗，在PD前完成化疗周期。

3.3 紫杉醇治疗的有效性 HIGASHIYAMA等［9］研究证明了每周紫杉醇治疗作为新辅助化疗对ATC患者的潜在有用性。HAYMART等［19］通过分析国家癌症数据库的大型队列研究发现Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc期ATC患者的中位生存期分别为9.0、4.8、3.0个月。本研究证实Ⅳa、Ⅳb、ⅣC期患者12个月生存率分别为80%、16.7%、0。Ⅳb、Ⅳc期患者均较Ⅳa期患者有较短的生存期。SOSA等［20］的临床试验调查Ⅳc期的转移性ATC患者，观察采用除紫杉醇和卡铂的组合方案之外替沙比林的疗效。本研究中Ⅳc期患者生存期为（4.3±1.8）个月，6个月生存率为0，与RAO等［21］的研究结果相似（4.0个月，34.9%）。

放射治疗是ATC指南中推荐的治疗方法［22］。因此，本研究中有6例患者接受了放射治疗。其中3例患者放射剂量为40 Gy，另3例患者为60 Gy。4例Ⅳa期和2例Ⅳb期患者在术后辅以放射治疗，存活时间为（15.5±5.6）个月，较未接受放射治疗的患者生存期更长〔（8.5±3.8）个月，P=0.016〕。这与既往研究结果［23-25］相似，证明了放射治疗有益于控制局部ATC进展。

综上所述，本研究认为每周使用紫杉醇对ATC患者进行标准化疗是安全可行的，并且具有一定疗效。本研究的缺陷在于样本量较小，还需联合多中心合作扩大样本量。此外还需进一步的研究来阐明放射治疗的作用和意义。

作者贡献：郎然进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集、整理，撰写论文；金建军进行论文、英文的修订；张彭辉、边静负责文章质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。