糖尿病患者并发急性心肌梗死早期强化抗血小板治疗的疗效分析

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(1 开封市中心医院心内三科，河南 开封 475000；2 衡水市第四人民医院心血管内科，河北 衡水 053000)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是严重的公共卫生问题，近年来其发病率呈持续上升趋势。T2DM患者的血小板处于活化状态，体内循环呈高凝状态，其并发急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)的风险也较正常人群高达数倍[1]。因此，临床上治疗T2DM并发AMI患者的原则是强化抗血小板聚集，而目前各项临床指南主要是予以阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板药物为主。近年来，临床研究者提出应该予以更强化药物治疗，主张予以阿司匹林、氯吡格雷及替罗非班三联抗血小板治疗。有研究者认为在血管再通治疗前早期予以三联抗血小板治疗效果更佳，但是可能因增加出血性事件风险而引起争议[2]。为此本研究早期给予三联抗血小板治疗T2DM并发AMI患者，探讨抗血小板药物最佳用药时机。

1 资料与方法

1.1临床资料 以2015年1月至2016年3月86例在本院就诊的AMI合并T2DM患者作为研究对象，其中男性44例，女性42例，平均年龄(64.9±7.8)岁。入选标准：①T2DM诊断依据中华医学会糖尿病分会制定《2型糖尿病诊断和治疗建议》中的诊断标准，AMI诊断依据中华医学会心血管病学分会制定的《急性心肌梗死诊断和治疗建议》中的诊断标准；②临床资料齐全且按医嘱坚持定期随访。排除标准：①罹患肺、脑、肝、肾等重要脏器功能不全；②近期罹患脑出血、消化道大出血以及血液系统疾病；③罹患急性感染性疾病；④对抗血小板药物过敏或不能耐受。将86例患者随机分为研究组和对照组，各43例。两组在年龄、性别比、体质量指数、原发基础疾病等方面无统计学差异(P>0.05)，见表1。本研究为前瞻性研究，患者均书面签订知情同意书。本研究经过本院伦理委员会审核通过。

表1 两组患者的一般情况比较(n=43)

1.2治疗方案 对照组：患者住院即刻予以阿司匹林肠溶片(德国拜耳公司生产)300 mg及氯吡格雷片300 mg(杭州赛诺菲民生制药有限公司生产)，经急诊PCI术或溶栓后予以阿司匹林肠溶片100 mg/d及氯吡格雷片75 mg/d，同时再予以100 ml替罗非班注射液(远大医药有限公司生产，盐酸替罗非班5 mg与氯化钠0.9 g)静滴，起始30 min滴注速率为0.4 μg/(kg·min)，完成后继续以0.1 μg/(kg·min)的速率维持滴注。研究组：患者在经急诊PCI术或溶栓前即刻予以阿司匹林肠溶片300 mg及氯吡格雷片300 mg，以及替罗非班注射液静滴(剂量及方法同对照组)；急诊PCI术或溶栓后，再予以阿司匹林肠溶片100 mg/d及氯吡格雷片75 mg/d。两组患者予以控制血压、降糖、调脂、抗凝、改善微循环等指南要求予以规范治疗药物。

1.3检测指标 两组患者治疗后均空腹采集静脉血，检测两组患者的血小板计数(PLT)及血浆蛋白原(FIB)指标。采用ELISA法检测循环血小板活化因子(PAF)，ELISA试剂盒购自美国BD公司。两组患者急诊PCI术后24 h采集静脉血，加入适量6 μmol/L的花生四烯酸诱导血小板聚集，之后采用仪器Chrono-Log Lumi-aggregometer(model 700，美国Chrono-Log 公司)检测两组患者各自的血小板最大聚集率，即MARAA。

1.4疗效判断标准 根据治疗后的症状及体征等来评估患者的临床疗效[3]：①显效：典型的临床表现，如胸闷、胸痛等症状消失，患者的ECG异常表现基本恢复正常或完全正常；②有效：典型的胸闷、胸痛等临床表现减轻，并且心绞痛发作频率显著减少，患者ECG中水平下移的ST段幅度减少，改善程度不少于0.05 mV，而治疗前平坦T波变成直立；③无效：典型的胸闷、胸痛等临床表现无改善，ECG中下移的ST段以及平坦T波等改变无变化。

1.5随访 出院后两组患者均按照医嘱进行门诊或电话随访，随访期限为1年，间隔为2月。每次随访后均记录并计算每组患者发生不良心脏事件(Major adverse cardiac events，MACE)的例数以及各自的发生率。MACE定义为患者出院后出现心源性猝死、新近发生心肌梗死、顽固心绞痛等。随访期间同时记录两组患者发生各项出血性事件的例数，主要包括上消化道出血、泌尿道出血及颅内出血等，并计算各自的发生率。

2 结果

2.1两组患者临床疗效的比较 两组总疗效比较有统计学意义(χ2=6.56，P=0.038 )，研究组优于对照组，但总有效率比较尚无统计学意义(χ2=3.44，P=0.064)。见表2。

2.2两组患者相关指标的比较 两组PLT、PAF、FIB以及MARAA比较均有统计学意义，研究组均显著低于对照组，见表3。

2.3并发症的比较 随访1年，研究组并发症的总发生率为32.56%(14/43)，对照组为25.58%(11/43)。两组比较无统计学意义(χ2=0.23，P=0.635)，见表4。

表2 两组患者临床疗效的比较(n=43)

表4 两组出血性事件发生率及预后指标的比较 (n=43)

3 讨论

抗血小板治疗是急性心肌梗死临床主要治疗措施之一，国内外大多数的临床指南均推荐使用阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板治疗。然而在临床应用中发现T2DM患者合并发生AMI应用双联抗血小板治疗，临床疗效不佳。病理研究证实T2DM合并AMI患者机体仍处于高凝状态，血液粘稠度较高，血小板活化程度也显著高于正常人群，因此血小板极易聚集形成血栓，也即发生冠脉急性事件的概率显著增加。同时糖尿病患者冠脉内斑块不稳定，为易损斑块，可以通过外源性途径激活血小板活化过程。目前，研究证实主要血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体被激活，进而更导致血小板活化聚集[4]。因此，临床推荐应该对T2DM合并AMI患者应用三联抗血小板治疗，主要包括为阿司匹林、氯吡格雷以及替罗非班。但是，目前对于应用具体时机仍存在争议，大多数研究者认为应该早期使用可更好。为此本研究分析比较本院应用三联抗血小板药物联用方案，以此治疗AMI合并T2DM患者的临床资料，以此为临床更加合理的抗血小板治疗提供循证依据。

阿司匹林肠溶片是临床指南Ⅰ类推荐的抗血小板药物，其药理效应机制是通过不可逆地抑制血小板环氧化酶，阻断血栓素的生成，以此发挥抗血小板聚集作用。阿司匹林肠溶片应用效果为也已被证实其疗效确切可靠，不良反应轻[5]。氯吡格雷的药理机制为不可逆地与血小板膜表面的ADP受体选择性结合，从而腺苷酸环化酶被阻断ADP对的活化效应，近年来研究也显示氯吡格雷也能通过诱导机体产生氯吡格雷抵抗来减弱抗血小板活性。替罗非班的药理学作用机制是通过竞争性占据血小板膜表面GPⅡb/Ⅲa受体结合位点，从而抑制纤维蛋白原对GPⅡb/Ⅲa糖蛋白受体的活化作用，阻断血小板聚集最后共同通路，抑制多种途径所诱导的血小板聚集[6-7]。国内外临床试验均发现替罗非班对出院后30 d内MACE的发生率能明显降低[8-9]，但是值得注意的是短期内MACE的发生率则无显著差异[10]，替罗非班的临床主要的循证依据证据不充分，因此目前临床治疗指南也开始探讨替罗非班的临床应用需要在密切观察患者血小板和凝血功能的情况下进行。本研究早期即予以三联抗血小板治疗，结果表明，疗效优于双重抗血小板治疗；随访1年的时间内，研究组MACE发生率与对照组比较无统计学意义，这可能与本研究的样本含量较小，导致结果出现偏差等因素有关；而反映体内血小板计数及凝血功能的指标检测显示，早期三重抗血小板治疗均最佳。

综上所述，本研究认为早期应用三联抗血小板能有效提高AMI合并T2DM患者的临床疗效，具有较好的安全性和预后。但是由于本研究受试对象的样本量偏小，其结果还需要多中心、大样本、综合对照的临床研究来验证。