腹腔镜术后孕三烯酮GnRH-α序贯用药治疗中、重度子宫内膜异位症合并不孕的临床疗效

郑 婧 王 燕 王晓黎

甘肃省妇幼保健院(兰州，730050)

子宫内膜异位症(EMS)是一种雌激素依赖性妇科疾病，多见于25～45岁育龄期女性，合并不孕症率高达30%～40%[1]。腹腔镜手术是当前治疗中、重度EMS的首选方式，但单纯腹腔镜手术不能充分兼顾深部病灶、残留病灶及术后复发等问题，影响远期效果及生育功能，故临床多主张术后配合药物治疗[2]。孕三烯酮与促性腺激素释放激素α(GnRH-α)是目前EMS术后常用辅助治疗药物，但两药各具优劣，临床应用价值褒贬不一。本研究对中、重度EMS合并不孕患者腹腔镜手术后应用孕三烯酮和GnRH-α序贯治疗效果进行观察，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年3月—2015年3月来本院就诊、确诊为EMS合并不孕症需行腹腔镜手术并辅助药物治疗患者120例作为研究对象。纳入标准：①符合《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》[3]诊断标准，经临床症状、术前B超及术后病理确诊；②美国生育学会修订的EMs分期标准(r-AFS)为Ⅲ、Ⅳ期；③夫妻双方正常性生活无其他致不孕因素、未避孕≥1年未妊娠；④有生育要求，具有腹腔积手术指征并接受腹腔镜保守性手术治疗；⑤患者自愿知情且签署了知情同意书。本研究获医院伦理委员会审批。排除标准：①合并其他重要脏器功能障碍或严重原发病；②合并恶性肿瘤及其他妇产科疾病；③既往EMs治疗史；④妊娠期或哺乳期。患者按随机数字表法分为3组各40例。

1.2 治疗方法

1.2.1手术方法各组患者均在月经干净后3d，在全麻下实施腹腔镜下保守性手术治疗，术中全面探查并分解盆腔粘连，针对EMS分期及不孕因素采取相应处理：采用亚甲蓝液进行输卵管通液术，输卵管伞端闭锁或远端阻塞者，予以输卵管修复整形造口术；卵巢子宫内膜样囊肿者，予以囊肿剥离术，盆腔子宫内膜异位病灶予以异位病灶电凝术。充分切除病灶并解除盆腔粘连后，将腹腔液吸净并以生理盐水行盆腔冲洗，腹腔内留置5mL玻璃酸钠以预防盆腔粘连。术后常规予以补液、预防感染等治疗。

1.2.2术后治疗①孕三烯酮组术后首次月经来潮后口服孕三烯酮胶囊(北京紫竹药业有限公司，国药准字H19980020，规格2.5mg)，2.5mg/次，2次/周，治疗6个月；②GnRH-α组术后首次月经来潮第1d经腹部皮下注射GnRH-α(法国 IPSEN PHARMA，注册证号H20110290)，3.75mg/次，1次/月，治疗6个月；③联合用药组术后首次月经来潮第1d经皮下注射GnRH-α，3.75mg/次，1次/月，治疗3个月后改为孕三烯酮胶囊口服，2.5mg/次，2次/周，治疗3个月。

1.3 观察指标

①治疗前、治疗后3、6个月末，采用视觉疼痛模拟量表(VAS)评价疼痛评分(得分范围0～10分)，得分越高则疼痛症状越严重；②治疗前及治疗6个月后采集空腹静脉血5mL，采用全自动电化学发光法测定血清雌二醇(E2)，采用放射免疫法测定血清黄体生成素(LH)、卵泡雌激素(FSH)水平。③观察药物不良反应发生情况，包括肝功能异常、不规则子宫出血及骨密度(BMD)异常等，用药后6个月采用双能X线骨密度仪测定第3腰椎BMD值，以BMD最低值与同性别同年龄阶段正常人BMD峰值比(T值)判定，当T<1SD时判定为BMD异常。④治疗后随访24个月，统计疾病复发情况和自然妊娠率(宫内、宫外)、流产、早产率。

1.4 疗效标准

治疗6个月后进行疗效评价：①显效，临床症状和体征完全性消失，B超复查盆腔包块消退，输卵管恢复通畅；②有效，临床症状和体征明显减轻，盆腔包块缩小，输卵管部分通畅或一侧通畅；③无效，临床症状和体征无改善，遗留明显盆腔包块，输卵管阻塞。总有效=显效+有效。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 一般资料

孕三烯酮组38例，年龄(28.7±4.6)岁，不孕病程(3.0±0. 6)年；r-AFS分期为Ⅲ期22例，1Ⅳ期6例。GnRH-α组36例，年龄(27.5±4.2)岁，不孕病程(3.1±0.6)年；r-AFS分期为Ⅲ期23例，Ⅳ期13例。联合用药组38例，年龄(29.0±4.3)岁，不孕病程(3.0±0.5)年；r-AFS分期为Ⅲ期25例，Ⅳ期13例。3组一般资料比较无差异(P>0.05)。随访3组分别有2例、4例、2例中途退出。

2.2 3组临床疗效比较

3组临床总有效率比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 3组临床疗效比较[例(%)]

2.3 3组治疗前后VAS评分比较

治疗前，3组VAS评分比较无差异(P>0.05)；治疗后3、6个月，3组VAS评分均较治疗前降低(P<0.05)，但3组间比较无差异(P>0.05)。见表2。

2.4 3组治疗前后血清性激素水平比较

治疗前，3组血清E2、LH、FSH比较无差异(P>0.05)；治疗后6个月，3组E2均较治疗前降低，且GnRH-α组低于另外两组(P<0.05)； 联合用药组E2低于孕三烯酮组(P<0.05)。3组FSH、LH均升高，且GnRH-α组高于另外两组、联合用药组高于孕三烯酮组(P<0.05)。见表3。

表2 3组治疗前后VAS评分比较(分，

*与治疗前比较P<0.05

表3 3组治疗前后血清性激素比较

*与治疗前比较#与同期孕三烯酮组比较△与同期GnRH-α组比较P<0.05

2.5 3组不良反应情况比较

用药6个月后3组肝功能异常发生率比较无差异(P>0.05)，BMD异常发生率GnRH-α组最高，阴道不规则出血发生率孕三烯酮组最高(均P<0.05)。见表4。

表4 3组不良反应情况比较[例(%)]

#与孕三烯酮组比较△与GnRH-α组比较P<0.05

2.6 3组复发及妊娠情况比较

随访2年，孕三烯酮组7例(18.4%)复发，GnRH-α组4例(11.1%)复发，联合用药组5例(13.2%)复发，3组复发率比较无差异(P>0.05)。3组1年、2年及总自然妊娠率比较无差异，各组妊娠者中流产、早产率比较也无差异(P>0.05)。见表5。

表5 3组妊娠情况比较[例(%)]

3 讨论

EMS是一种激素依赖性疾病，具有侵袭性、进展性、转移性、复发性等类似于恶性肿瘤的生物学行为，故对中、重度EMs患者多推荐手术治疗[4]。腹腔镜保守手术治疗是当前临床治疗的主要手段，但术中仅可切除肉眼可见病灶，难以彻底切除部分深部或微小病灶，术后在激素刺激作用下可复发，加之术中容易出现子宫内膜细胞扩散、种植或浸润等均将增加复发风险[5]。因此，临床主张腹腔镜手术后辅助药物以抑制残留病灶，预防疾病复发。文献报道，EMS腹腔镜手术后不予药物辅助治疗，术后1年复发率高达38%～50%，而配合孕药物治疗者复发率降低至11%[6]。目前，临床EMS术后常用辅助用药物主要为孕三烯酮、GnRH-α等。

孕三烯酮是一种合成19-去甲睾酮甾类激素，具有强效抗雌激素和抗孕激素活性，直接作用于下丘脑-垂体轴而调节卵巢分泌功能，降低雌孕激素水平，从而抑制异位病灶及子宫内膜的生长，促进异位内膜的萎缩[7]。GnRH-α是一种人工合成十肽类化合物，可竞争性结合GnRH受体，能够调节垂体-卵巢-性腺轴功能而形成低雌激素环境，诱导子宫内膜蜕变、萎缩和坏死，有效缓解EMS痛经、性交痛、盆腔包块等症状体征，用于EMS术后辅助治疗可提高手术成功率并降低复发率[8]。GnRH-α可直接作用于异位子宫内膜，诱导异位子宫内膜细胞的增殖并促进细胞凋亡，提高正常子宫内膜血管通透性，从而缩小病灶并保护胚胎、卵泡的正常生理结构和功能[9]。还有研究表明，GnRH-α可抑制异位病灶及子宫内膜炎症细胞因子表达，抑制异位内膜细胞的黏附、侵袭等而控制病情[10]。临床研究证实，EMS腹腔镜保守术后应用孕三烯酮或GnRH-α均具有显著疗效，能够巩固手术疗效，缓解疼痛症状，降低复发率并提高自然妊娠率。本研究中，术后分别应用孕三烯酮或GnRH-α辅助治疗6个月，血清E2、FSH、LH均显著降低，FSH、LH均升高，而GnRH-α组变化更为显著，但3种方案总有效率无差异，治疗后VAS评分均明显降低但组间未见差异。随访结果提示，两组复发率均较低，3、6个月妊娠率未见差异，2年累计自然妊娠率相当均超过50%。可见EMS腹腔镜手术后应用孕三烯酮或GnRH-α辅助治疗均具有良好疗效。

孕三烯酮和GnRh-α在EMS术后辅助治疗作用已获得研究证实，但两药均可出现一定的副作用，孕三烯酮的主要是通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴(HPOA)功能而促使雌激素分泌减少，而HPOA功能异常均可导致不规则出血风险增加[11]。GnRH-α虽可通过多途径产生低雌激素状态，长期低雌激素状态易诱发围绝经期症状。此外还可诱发骨质疏松及雌激素水平过低，部分患者甚至需要接受雌激素补充治疗。文献显示，EMS患者使用GnRH-α超过6个月时，骨密度可降低约3%～5%，停药后往往难以完全恢复，且GnRH-α价格昂贵，这使得其长期用药受到限制[12]。EMS及手术均可导致不同程度的卵巢储备功能下降，而术后联用GnRH-α可能导致卵巢抑制加深，影响后续卵巢反应或增加促性腺激素使用量，对部分难以自然妊娠患者而言不利于辅助生育措施的开展[13]。为降低药物副作用及患者的经济压力，同时确保药物治疗效果，本研究中，联合用药组采取GnRh-α治疗3个月后序贯孕三烯酮口服治疗3个月，其2年累计复发率及妊娠率与单用孕三烯酮治疗或单用GnRh-α治疗6个月相比并无明显差异，且妊娠者中流产、早产的发生率也未见明显增加。认为两药联合治疗效果与单药治疗效果相当，均可达到控制残留病灶、预防复发的作用，这与潘伟等[14]报道结果相符。而在药物副反应方面，联合用药组未见BMD异常病例及肝功能异常率也未见增加，且不规则子宫出血发生率较低。分析认为：采用GnRh-α序贯孕三烯酮治疗，分别降低了两药的用药时间与总体剂量，故而减少了相应副反应，且GnRh-α用药量的减少有利于减轻患者的经济压力，更适合临床普遍应用。