比阿培南用于重症感染患者的给药方案优化研究Δ

薛晓燕，王大明，孙梦茹，钱春艳，陈 荣，李 慧

(1.常州市第一人民医院药剂科，江苏 常州 213003；2.常州市第一人民医院重症医学科，江苏 常州 213003)

重症感染控制不及时可导致患者出现呼吸、循环障碍及器官功能衰竭而死亡，碳青霉烯类药物在治疗重症感染上有很重要的地位，被认为是治疗革兰阴性杆菌的最后一道防线。比阿培南是2002年在日本上市的注射用碳青霉烯类抗菌药物，与同类其他药物相比，其肾毒性和中枢神经毒性小，抗菌活性与美罗培南相当，更加安全、有效[1]。该药被广泛用于血流动力学不稳定的重症感染患者的经验性治疗及产超广谱β-内酰胺酶革兰阴性杆菌引起的急慢性感染，其中用于并发性腹腔内感染、呼吸道感染及并发性尿道感染的临床研究较多[2]。比阿培南属时间依赖性抗菌药物，其发挥杀菌活性需一定药物浓度并维持较长时间，药动学/药效学参数为%T>(minimal inhibitory concentration，MIC)，即血药浓度维持在抗菌药物对致病菌的MIC以上的时间，反映了细菌与抗菌药物接触时间对药物效果的影响，能较好地预测其临床疗效。研究结果表明，要取得良好的抗感染效果，碳青霉烯类药物的%T>MIC期望值应达到给药间隔的40%[3]，低于青霉素类药物的50%和头孢菌素的65%～75%。本研究根据蒙特卡罗模拟得到的比阿培南优化给药方案，与常规给药方案(30 min静脉滴注)进行疗效对比，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2015年3月至2016年3月常州市第一人民医院(以下简称“我院”)收治的重症感染患者70例。根据病史、临床表现、实验室及影像学检查，诊断为肺部感染、血流感染、腹腔感染或其他重症感染，考虑或已明确为革兰阴性杆菌感染；排除妊娠或哺乳期妇女，精神疾病及终末期患者。以随机数字表法分为观察组和对照组。对照组30例患者中，男性20例，女性10例；平均年龄(41±2.5)岁；平均急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，

APACHE Ⅱ)(19.5±7.1)分。观察组40例患者中，男性25例，女性15例；平均年龄(42±2.4)岁；平均APACHE Ⅱ评分(21.3±6.7)分。两组患者基线资料的均衡性较高，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 蒙特卡罗模拟优化比阿培南给药方案：蒙特卡罗模拟为采用不同统计取样技术来提供定量问题近似解决方案的随机模拟方法，当其运行到指定的次数，可以获得任何特定目标的概率[4]。达到90%累积反应分数的给药方案被认为是最佳的给药方案[5]。根据相关文献，比阿培南多剂量给药后清除率为(11.65±3.15)L/h，表观分布容积(Vd)为(15.11±7.48)L；比阿培南MIC分布为，对革兰阳性菌的MIC90为0.12～2 μg/ml，对革兰阴性杆菌的MIC90为0.25～4 μg/ml，对铜绿假单胞菌的MIC90为8 μg/ml，对厌氧菌的MIC90为0.06～2 μg/ml[6-8]。对于呼吸道感染群体的分析结果为，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、黏膜炎莫拉菌及流感嗜血杆菌MIC90分别为0.12、32.00、0.25、0.06及8.00 μg/ml[9]。比阿培南常规滴注(30 min)及延时输注(3 h)的药效学目标为%T>MIC，24 h滴注方案的药效学目标为Css/MIC≥2[10]。达药效学目标值：0.3 g，每8 h给药1次，延时静脉滴注3 h(PI)>0.3 g，每6 h给药1次>0.6 g，每8 h给药1次>0.3 g，每8 h给药1次=0.3 g，每12 h给药1次，PI；对于MIC<2 μg/ml，1.2 g，持续静脉滴注24 h(CI)=0.9 g，CI>0.6 g，CI>0.6 g，每12 h给药1次>0.3 g，每12 h给药1次，见表1、图1(除PI、CI外，其余均为静脉滴注30 min)。故药效学目标值最优的两组给药方案为“0.3 g，每6 h给药1次，静脉滴注30 min”与“0.3 g，每8 h给药1次，泵入3 h”。

表1 蒙特卡罗模拟结果Tab 1 Results of Monte Carlo simulation

图1 蒙特卡罗模拟优化比阿培南给药方案结果Fig 1 Optimization of administration regimen results of biapenem in Monte carlo simulation

1.2.2 给药方法：对照组患者给予注射用比阿培南(规格：0.3 g/支)0.3 g溶解于0.9%氯化钠注射液50 ml中，静脉滴注30 min。观察组患者给予注射用比阿培南(规格同上)0.3 g溶解于0.9%氯化钠注射液50 ml中，微泵输注3 h。肾功能正常者，对照组的剂量为0.3 g，每6 h给药1次，观察组的剂量为0.3 g，每8 h给药1次；肾功能不全及连续性肾脏替代治疗者，两组的剂量均为0.3 g，每12 h给药1次[11]。两组患者的疗程均为7～14 d。治疗期间，两组患者在治疗同一感染致病菌时尽量联合另一相同抗菌药物。

1.3 观察指标

比较两组患者的临床疗效、细菌清除情况、比阿培南平均用药时间、比阿培南人均费用及不良反应发生情况。观察患者的症状及体征变化情况，常规监测血常规、血小板压积、C反应蛋白、肝肾功能及粪尿常规。用药前后对下呼吸道感染患者进行影像学检查，细菌学检查用药前后的感染部位标本的病原菌变迁。

1.4 疗效评定标准

(1)按照1993年原卫生部颁布的《抗菌药物临床研究指导原则》评估患者的临床疗效。痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查完全恢复正常；显效：病情明显好转，但以上4项中有1项未完全恢复正常；进步：用药后病情有好转，但不够明显；无效：用药72 h后无明显好转或加重；总有效率=(痊愈病例数+显效病例数)/总病例数×100%。(2)细菌学评价。清除：治疗结束时病原菌消失，且无新病原菌出现；部分清除：治疗结束时原病原菌减少或>2种病原菌至少有1种持续生长；未清除：治疗结束时原病菌无变化；菌交替：疗程结束后第1日分离出新的病原菌，但无任何临床症状，也不需要治疗；再感染：治疗结束后第1日分离到新的病原菌，出现感染症状和体征需要给予治疗；细菌清除率=清除病例数/总病例数×100%[12]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

两组患者总有效率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患者细菌清除情况比较

两组患者细菌清除率的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者细菌清除情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of bacterial clearance between two groups [cases(%)]

2.3 两组患者比阿培南用药时间比较

观察组患者比阿培南平均用药时间为(6.23±2.50)d，明显短于对照组的(8.40±3.95)d，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组患者比阿培南人均费用比较

观察组患者比阿培南人均费用为(3 762±2 054)元，明显少于对照组的(5 571±2 938)元，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

对照组、观察组患者各出现轻微腹泻1例，对症用药后改善；对照组患者出现氨基转移酶升高1例，观察组患者出现3例，加用还原型谷胱甘肽等保肝药物后，症状明显改善。两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

本研究参考相关文献的药动学参数及不同MIC，采用蒙特卡罗法拟合不同给药方案，药效学目标值最优的两种给药方案为“0.3 g，每6 h给药1次，静脉滴注30 min”与“0.3 g，每8 h给药1次，泵入3 h”。结合比阿培南药品说明书及溶剂稳定性考察结果[13]，比阿培南在0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液及葡萄糖氯化钠注射液中24 h内稳定。因此，选定了上述两种给药方案进行对比研究。

根据比阿培南药动学/药效学参数%T>MIC，能够优化其药效的给药方式有：(1)加大剂量，但受肾功能限制；(2)增加给药次数，每8 h给药1次转为每6 h给药1次；(3)采用持续静脉滴注或延长滴注时间的给药方式。对于重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)内接受比阿培南抗感染治疗的耐药菌感染或MIC升高至一定范围的患者，“0.3 g，每6 h给药1次，静脉滴注30 min”已为常规用药方案，目前尚可行的优化给药方式为延长滴注时间[14]。另外，根据药时曲线分析，时间依赖性药物持续静脉给药可使血药浓度持续维持在较高水平，但可能会使药物达峰时间延长、峰浓度降低，尤其在MIC较高时，甚至有可能血药浓度始终

我院近2年ICU流行病学研究结果显示，ICU患者感染病原菌最常见的为泛耐药鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌、多重耐药铜绿假单胞菌与大肠埃希菌，初始抗感染治疗不当是造成患者住院时间延长、费用增加甚至治疗失败的主要原因。恰当的抗感染治疗方案包括选择正确的药物、合适的剂量与频次，还包括优化的给药时间。本研究结果显示，两组患者总有效率、细菌清除率的差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组患者比阿培南平均用药时间明显短于对照组，人均费用明显少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。分析原因，虽然部分患者治疗有效后转入普通病房，但仍有一些患者病情危重，住院时间长，可能对疗效的结果产生不确定的干扰。

综上所述，重症感染患者比阿培南3 h泵入给药的疗效优于常规30 min静脉滴注给药，且用药剂量较少，疗程较短，费用较少。