浅述头孢曲松钠生产及色级的关系

韩晓鹏

摘 要：头孢曲松钠也是抗生素类的一种，它主要是头孢菌素多次分解之后的产物，在临床医学中属于常用抗生素类药物。其与人们的身体健康息息相关，因此人们对于其生产质量尤为关注。目前我国的头孢曲松钠生产工艺相对比较完善，各项要求符合生产质量标准，但是其色级却不够稳定，这样就使得头孢曲松钠的整体质量受到了影响，从而使得企业蒙受损失。要想解决这个问题，就要对生产工艺参数进行重新设定，改善生产条件，优化生产工艺，从而保障色级的稳定。

关键词：头孢曲松钠；头孢曲松钠工艺；正交设计；优化试验；工艺设计；色级

头孢曲松钠是一种常用类抗生素，主要应用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染以及腹腔感染等。其对于肠杆菌科细菌具有强大的活性。目前，针对这种药物的生产工艺较为完善，在质量上有较高的保障。但是这种药物的色级相对不够稳定，而且随着时间的推移，色级不稳定的趋势也会逐渐加大，这样就使得头孢曲松钠无法满足人们的需要，要想解决这个问题，首先就要从生产工艺上下手，重新设定工艺参数，保障色级的稳定，以保障企业的生产质量。

1、结构式

头孢曲松钠（CeftriaxoneSodium）[6R[6A，7B（Z）]]-3-[[（1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物分子量为576.56。分子式C18H17N8NaO7S3。

2、简要介绍

头孢曲松钠在临床中主要应用与敏感菌感染的脑膜炎、肺炎、皮肤软组织感染、腹膜炎、泌尿系统感染、淋病、肝胆感染、外科创伤，败血症及生殖器感染等。已作为治疗淋病的第一线药物。

通常这种药物的物理性状为白色或类白色结晶性粉末，其具有无臭的特点。头孢曲松钠能够在水中轻易的溶解，溶解度较高，但是在甲醇中却只有很少的溶解量，而在乙醚或者是氯仿中却轻易不会溶解，溶解量几乎为零。

3、头孢曲松钠的工艺设计

3.1 头孢曲松钠的制备工艺

由头孢曲松钠的结构式可以看出，是由7-氨基头孢烷（7-ACA）母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链三部分构成，故该品种可以看做是由7-ACA分别与后两者缩合而得，这也就使得在理论上头孢曲松钠有两条经典合成路线：第一条是以7-ACA为原料，先进行7位氨噻肟杂环N-酰代反应，再进行三位三嗪杂环取代（简称“先7位后3位”）；第二条是以7-ACA为原料，先经历三位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酰代反应（简称“先3位后7位”）。“先7位，后3位”的合成路线是一条经典的反应路线，具有简洁方便的特点，在理论上无懈可击，但在实际应用中存在许多缺点。

3.2 原料

头孢曲松钠粗品（含量>98%，类白色，哈药总厂121车间生产）；甲醇（含量>99.5%，无色透明，天津科密欧化学试剂开发中心）；活性炭（黑色粉末，云合炭业有限公司）。

3.3 仪器

电子天平；增利电动搅拌器；微型循环真空泵；真空干燥箱；干燥灭菌器；玻璃仪器

3.4 试验过程

将符合采购标准的头孢曲松钠粗品加入到常温去离子水中，边搅拌边加，待溶液全部澄清后加入乙二胺四乙酸二钠和亚硫酸氢钠，完全溶解后加入甲醇，再加入活性炭，脱色30分钟，用布氏漏斗抽滤，用去离子水洗炭饼，合并滤液和洗液，用丙酮滴混合液至微混，加入晶种引晶，养晶30分钟，继续滴丙酮至工艺用量，再养晶30分钟，抽料，用丙酮洗两次，边搅动结晶液边抽滤，抽干后将头孢曲松钠晶体放入玻璃盘内，用取样勺压碎放入真空干燥箱内干燥8小时，取样送化验室测水份色级和纯度。

4、实验部分和实验过程

4.1 前期条件筛选

从上述的实验过程可以看出，头孢曲松钠的色级在控制方面相对比较简单，无较大的难度系数，而且实验操作比较简洁，但是色级的稳定性却没有保障，很多时候，头孢曲松钠的色级都处于一种失衡的状态，而之所以出现这种问题，最根本的原因就在于生产工艺操作不当。经过各项研究可知，影响头孢曲松钠色级稳定性的主要因素包括：加炭量、炭脱时间以及亚硫酸氢钠的加入量，

将影响色级的三个因子，分别做小试，可以看出：活性炭的量越大色级越低，炭脱时间越长色级越低，亚硫酸氢钠用量越大色级越低。

4.2 试验设计

用三个因子的变量分别组合进行正交设计，优化试验，选择最佳工艺路线和最佳组合。

5、相关问题讨论

5.1 头孢曲松钠的合成过程对头孢曲松钠的色级是否有影响

一般来说，头孢曲松钠在进行合成工序时，需要准备的材料比较多，而且需要的技术水平比较高，因此具有较高的复杂性。在合成的过程中，原辅料的质量决定了合成成品的质量，所以要注意选择高质量的原辅料。在合成的过程中，最重要的原辅料就是7-ACT。7-ACT的含量越高，水分越少，则说明头孢曲松钠的色级越好，相反则色级越差。

5.2 温度在头孢曲松钠的重结晶过程中的作用？

头孢曲松钠在水中溶解度很大，但与温度有一定关系温度太低，使得头孢曲松钠的收率偏低，这在生产中是不可取的；而温度过高，增加色级，而结晶过程是一个放热过程，最初形成的晶核很小，经过养晶的过程，晶核不断地吸引壮大，形成有规律的晶型；如果不控制结晶过程的温度，温度升的过快过高，就会使头孢曲松钠分解产生副产物，温度在重结晶过程中很重要。

5.3 炭在头孢曲松钠重结晶过程的重要性

炭在头孢曲松钠重结晶过程中起着举足轻重的作用，炭有吸附作用，可以吸附杂质，降低杂质带来的颜色。

6、结语

综上所述，头孢曲松钠色級的稳定性，与各个方面的因素有着密切的关系，尤其是与头孢曲松钠的合成、炭以及温度的关系尤为密切。而主要影响头孢曲松钠稳定性的因素为加炭量、炭脱时间以及亚硫酸氢钠的加入量，想要保障色级的稳定，最主要的就是完善生产工艺，将细节方面进行改善，大力优化生产工艺，从而保障生产的质量，为企业增加效益。

参考文献：

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