新型口服抗凝药物在静脉血栓栓塞症治疗中的真实世界研究

陈璐 综述 秦明照 侯银静 审校

(首都医科大学附属北京同仁医院老年医学科/干部医疗科，北京 100730)

静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)包括深静脉血栓形成(deep vein thrombosis,DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)，狭义的肺栓塞(pulmonary embolism,PE)即为PTE。VTE的主要治疗方式为抗凝治疗，此方法在有效改善血栓形成、减少栓塞并发症发生的同时，也增加了出血及出血并发症的风险。虽然多组随机对照试验已证实新型口服抗凝药物(novel oral anticoagulants,NOACs)在治疗VTE的安全性和治疗效果方面不劣于华法林，但仍然有很多实际问题需要通过真实世界的研究来回答，现就NOACs的真实世界研究进行综述。

1 VTE流行病学及治疗概述

PE是VTE最严重的表现，是常见的致死性心血管疾病之一，年发生率100～200/10万人[1]。中国肺栓塞防治项目于1997-2008年对全国60余家三级甲等医院共16 972 182例住院患者进行调查，其中18 206例住院患者确诊为PE，其发生率为0.1%[2]。

北京积水潭医院对1996-2015年确诊PTE的267例住院患者进行了回顾性分析[3]，其中1996-2005年PTE患者的年平均发生率为33.2/10万人，2006-2015年PTE患者的年平均发生率为62.8/10万人，死亡共计53例，病死率19.9%，其中15例患者猝死占5.6%。杭州市第一人民医院对2004-2013年因VTE住院的1 048例患者进行了回顾性分析[4]，结果显示VTE发生率逐年上升，其中单纯PE占21.85%，单纯DVT占52.67%，二者均有的患者占18.51%；这些患者中，年龄≥50岁者占73.0%。

在西方国家，VTE年发生率为0.1%～0.2%，2004年欧洲六国共317 000例因VTE死亡，病死率为0.07%[5]。VTE是一种具有潜在复发风险的高危疾病，其90 d复发率为0.6%～15%，5年复发率为13%～25%，10年复发率超过30%[6]。通过抗凝治疗能够有效的降低VTE的复发率。抗凝治疗包括短期/初始治疗、长期治疗及延长期治疗[7]。短期/初始治疗是指从确诊至持续5～7 d的治疗，传统方案即为静脉/皮下注射肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠，以及早期重叠维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists,VKAs)，如华法林。长期治疗是指初始抗凝治疗后维持抗凝治疗3～12个月，传统方案即为长期口服VKAs。延长期治疗适用于VTE复发及具有出血风险的中、低危患者，即终身口服抗凝药物治疗。

2 NOACs在VTE治疗中的注册研究

NOACs又称为“非维生素K拮抗剂口服抗凝药物”或“直接口服抗凝药物”，目前已逐步取代VKAs，成为主要治疗VTE的口服抗凝药物。作为直接凝血因子抑制剂，主要包括Ⅱa因子抑制剂(如达比加群)和Ⅹa因子抑制剂(如利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班)，通过抑制共同途径的凝血过程，起到有效抑制内源性及外源性凝血过程而达到抗凝作用。

NOACs在VTE治疗中的临床Ⅲ期试验研究[8]，如达比加群的RE-COVER研究、利伐沙班的EINSTEIN-DVT及EINSTEIN-PE研究、阿哌沙班的AMPLIFY研究及艾多沙班的Hokusai-VTE研究均已证实NOACs的抗凝效果以及不良事件如VTE复发、主要出血事件及非主要出血事件均不劣于华法林。2016年美国胸科医师学院提出[9]：对于不伴发肿瘤的VTE长期抗凝治疗，建议使用达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或艾多沙班(2B)，优于华法林。

3 NOACs治疗VTE相关的真实世界研究

虽然上述研究已提供NOACs治疗VTE的效果和安全性方面的重要数据，但仍然有很多实际的问题如医疗花费及疾病长期转归等，需要通过真实世界研究来回答。

3.1 真实世界研究

现列举4项已发表的NOACs治疗VTE的真实世界研究，结果表明NOACs较VKAs在住院天数、VTE复发率、出血事件发生率三方面均相当或减少，其研究特征总结如表1。

表1 NOACs在VTE治疗的相关临床实践中的流行病学研究及其特征

部分前瞻性队列研究，如XALIA LEA(NCT02210819)、ETNA-VTE(NCT02943993)及ETNA-VTE-KOR-TWN(NCT02952599)尚未公开发表[14]。

3.2 注册研究

现列举3项已发表的NOACs在VTE治疗中的注册研究，结果表明NOACs较VKAs在VTE复发率、出血事件发生率两方面均相当或减少，具体特征见表2。

表2 NOACs在VTE治疗的相关临床实践中注册研究及其特征

尚有下述注册研究GARFIELD-VTE[18]、RE-COVERY DVT/PE[19]、Objective 1及Objective 2正在进行中。

3.3 卫生保健数据库研究

卫生保健数据库中已发表的一项NOACs在VTE的治疗研究(Danish National研究[20])纳入了2013-2015年共12 318例VTE患者，其利伐沙班/华法林为44/56，随访6个月，结果显示利伐沙班较华法林，VTE复发率及出血事件无差异。

4 NOACs在VTE治疗中的真实世界研究结论概述

4.1 住院天数

NOACs较华法林治疗VTE患者的住院天数相对更短。一项回顾性队列研究[11]，对105例口服抗凝药物的住院患者进行调查，结果显示NOACs组与华法林组相比住院天数更短，前者的中位天数为3 d(2～4 d)，后者的中位天数为8 d(6～10 d)。

在另一项连续性队列研究中[12]，有215例患者被诊断为PE，两组患者sPESI评分1分及高危患者的比例是相似的。利伐沙班组的中位天数为6 d(4～7 d)，华法林组为8 d(6～10 d)，利伐沙班组住院天数较华法林组更短。

4.2 VTE复发率

NOACs较华法林在治疗VTE患者方面，复发率相当或更低。XALIA研究[13]纳入了2012年6月-2014年3月共5 142例应用利伐沙班或传统方案(即初始治疗应用低分子肝素、普通肝素或磺达肝葵钠，同时重叠华法林，长期治疗应用华法林，下同)治疗DVT的患者。与传统方案组相比，两组VTE复发率分别为1.4%和2.3%(HR=0.91，95%CI0.54～1.54，P=0.72)，利伐沙班组VTE复发率低。

一项meta分析研究[21]共纳入9项研究，16 372例患者，结果表明，使用NOACs后，VTE复发率在性别方面无显著差异，均为2.5%(HR=1.03，95%CI0.85～1.25，P=0.79)，且各类NOACs组间同种性别的VTE复发率亦无显著差异。

SWIVTER研究[16]纳入了2012年11月-2015年2月共2 062例VTE患者分别使用利伐沙班或华法林治疗。结果显示，利伐沙班组VTE复发率为1.2%，华法林组为2.1%(HR=0.55，95%CI0.18～1.65，P=0.29)，两组VTE复发率相似。

前述Danish National研究[20]亦发现利伐沙班组VTE复发率为3.03%(2.57%～3.48%)，华法林组为3.13%(2.70%～-3.56%)(HR=0.91，95%CI0.75～1.10)，利伐沙班组的复发率更低。

Schulman等[22]的研究纳入2008年6月-2010年10月共2 589例VTE患者，分别给于达比加群和华法林进行初始治疗。随访6个月，两组VTE复发率分别为2.3%(30/1 279)、2.2%(28/1 289)(HR=1.08，95%CI0.64～1.80，P<0.001)，两组VTE复发率相似。

Schulman等[23]的另一项研究纳入了2006年7月-2010年7月共2 866例患者，主要研究达比加群、华法林和安慰剂在延长期治疗时VTE的复发率。结果显示达比加群组VTE复发率1.8%(26/1 430)，华法林组1.3%(18/1 426)(HR=1.44，95%CI0.78～2.64，P=0.01)，两组VTE复发率相当。

4.3 出血事件

在治疗VTE患者时NOACs与华法林比较，出血事件相当或更低。Dresden NOAC Registry研究[15]纳入2011年10月-2013年12月共575例接受利伐沙班治疗的VTE患者，平均随访时间为274 d(126～454 d)。研究显示利伐沙班发生出血相关并发症主要是轻微或非主要临床相关出血事件，发生率为17.2%(13.5%～21.6%)，几乎不用干预。而每年的主要出血事件发生率是4.1%(2.6%～4%)，主要发生于老年人及肾功能异常的患者，其中60%需要通过压迫或输注红细胞等保守干预，剩余40%的主要出血事件需要外科手术或介入治疗干预，很少需要用相应的促凝措施。

一项meta分析[21]针对NOACs治疗VTE时的主要出血事件的原因是否与性别因素有关进行了研究，结果表明，女性在主要出血事件和临床相关小出血事件较男性高(7.9% vs 5.3%)(HR=0.635，95%CI0.54～0.74，P<0.001)，特别是应用艾多沙班治疗(HR=0.52，95%CI0.42～0.64，P<0.001)。

前述SWIVTER研究[16]结果显示，利伐沙班组主要出血事件发生率为0.5%，华法林组为0.5%(HR=1.00，95%CI0.14～7.07，P=1.00)。两组的出血事件发生率相似。

有研究表明[24]，年龄>75岁的老年人群在接受NOACs(特别是150 mg达比加群)治疗时，可能具有更高的出血风险，其消化道出血风险较华法林组更高(HR=1.78，95%CI1.35～2.35)。此外，一篇系统回顾表明[25]体重<50 kg的患者出血风险比体重50～100 kg的患者出血风险更高，这可能与药物的血浆浓度分布有关。四种NOACs的分布容积依次为艾多沙班107 L、达比加群60～70 L、利伐沙班50 L、阿哌沙班21 L；而蛋白结合率分别为利伐沙班95%、阿哌沙班87%、艾多沙班约55%、达比加群最低约为35%。对于肥胖患者来说，NOACs在疗效及药物安全性方面与华法林无明显差异。

XALIA研究[13]显示，利伐沙班组及华法林组主要出血事件发生率分别为0.8%和2.1%(HR=0.77，95%CI0.4～1.5，P=0.44)，两组无显著差异。主要出血事件中颅内出血发生率均为0.2%，而因心血管事件或VTE复发或主要出血事件所致死亡少。这些上市后数据表明NOACs在临床Ⅲ期试验所得结论依然适用。

Schulman等[22]研究显示，所有出血事件分别为达比加群组15.6%(200/1 279)、华法林组22.1%(285/1 289)(HR=0.67，95%CI0.56～0.81)，主要出血事件分别为达比加群组1.2%(15/1279)、华法林组1.7%(22/1289)(HR=0.69，95%CI0.36～1.32)，达比加群治疗VTE低风险出血事件较华法林少。

4.4 死亡率

NOACs与华法林比较治疗VTE患者死亡率相当或更低。XALIA研究[13]显示，利伐沙班组和华法林组死亡率分别为0.4%和3.4%(HR=0.51，95%CI0.24～1.07，P=0.07)，利伐沙班组较华法林组死亡率更低，但无显著的差异。

一项利用FAERS的数据库[26]进行的研究显示NOACs较华法林死亡率低，分别为11.63%(14 917/128 267)和12.67%(19 493/153 977)，各NOACs分别为利伐沙班9.79%(6 318/6 512)、阿哌沙班9.52%(1 693/17 789)、艾多沙班7.02%(53/755)、达比加群15.11%(6 989/46 250)。前三者较华法林均更低，达比加群较高(P<0.001)。

5 NOACs特异性拮抗剂

依达赛珠单抗(idarucizumab)为达比加群的特异性拮抗剂，商品名为Praxbind(德国)已于2015年由美国FDA批准上市。依达赛珠单抗是一种非竞争性特异性人源化单克隆抗体，主要作用机制是通过高出Ⅱa因子300倍的亲和力与达比加群结合，应用于急诊手术、介入性操作或出现危及生命及无法控制的出血，需要逆转达比加群的抗凝效果。静脉注射该药5.0 g数分钟后平均凝血功能恢复至正常水平，并且无促凝血效应[27]。

Andexanet alfa为直接及间接Ⅹa因子抑制剂的拮抗剂，为阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班、依诺肝素的特异性逆转剂，商品名AndexⅩa(美国)，主要用于发生严重出血或需要紧急手术的患者。Andexanet alfa是一种重组Ⅹa因子，可与天然Ⅹa因子竞争性结合Ⅹa因子抑制剂，从而拮抗Ⅹa因子抑制剂的抗凝作用。有研究发现应用阿哌沙班和利伐沙班的健康老年人群中，应用Andexanet alfa可逆转二者的抗凝作用，不伴副作用及血栓形成等不良事件[28]。另一项研究表明，应用Ⅹa因子抑制剂后的18 h内发生急性主要出血事件的患者，接受Andexanet alfa静脉滴注持续2 h治疗，结果显示与安慰剂组相比，Andexanet alfa使阿哌沙班组Ⅹa因子活性提高了94%(安慰剂组21%)，利伐沙班组提高了92%(安慰剂组18%)[29]。Andexanet alfa尚未获FDA批准。

Aripazine是一种合成的水溶性阳离子小分子(D-精氨酸化合物)，又称为Ciraparantag(PER977)，可逆转肝素、低分子肝素、达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班的抗凝效果，作用广泛。在80例健康志愿者研究中，服用艾多沙班后静脉注射了不同剂量的Aripazine，结果显示其可在10 min内将患者凝血功能恢复至正常基线的90%[30]。Aripazine研究刚刚开始，期待更多的研究结果发表。

6 小结

NOACs相对华法林有许多优势，其剂量固定、无需定期监测、真实世界研究证实其效果不劣于甚至优于华法林，出血及血栓复发事件较华法林少，且应用NOACs患者平均住院天数降低，患者依从性较好；但是，NOACs相较华法林的费用较贵，不适用于肾小球滤过率15～30 mL/min、机械瓣植入术后及中-重度二尖瓣狭窄的患者，无特异性监测指标，一旦漏服会增加VTE复发风险。此外，在孕妇及青少年人群应用尚无依据。随着研究的深入，NOACs治疗VTE将有更多的证据。