高尿酸血症与心血管疾病关系的研究进展

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尿酸(uricacid，UA)是嘌呤代谢的终产物，尿酸在体内发生代谢障碍出现血中尿酸浓度增高，当血尿酸水平男性大于7.0 mg/dL，女性大于6.0 mg/dL时被定义为高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)。目前高尿酸血症已经成为全世界的主要健康问题之一，流行病学研究显示高尿酸血症的发病率在逐年增加。美国5%～10%的成年人患有高尿酸血症，而在亚洲国家中，高达26.1%的男性与17.1%的女性罹患高尿酸血症[1]。据调查，我国高尿酸血症病人已达1.2亿人，而且越来越年轻化。过去认为血尿酸的升高与年龄、性别、高血压、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗等共同引起代谢综合征而最终成为心血管疾病的危险因素[2]。然而近期研究发现，高尿酸血症是导致高血压及心血管疾病(缺血性心脏病及心力衰竭)的独立危险因素[3]。

1 尿 酸

从生化角度来看，较小的尿酸溶解度是导致尿酸盐结晶沉积的主要原因[4]，引起局部炎症状态，肾结石与痛风的发病多属于以上原因；而从病理生理角度来讲，血尿酸水平受到多种机制的影响，体内过度的分解代谢使尿酸生成过多或肾功能损伤后尿酸排泄降低均出现高尿酸血症。尿液排泄是尿酸代谢出体外的主要途径，而肠道的排泄只占一小部分，也就是说肾小球滤过率的大小是维持尿酸正常水平的重要条件。生活方式和饮食习惯也是血尿酸水平的重要影响因素，比如酒精摄入量>15 g/d增加患高尿酸血症的风险[5]，含糖饮料与血尿酸水平的增加和痛风的发生率之间也存在相关性[6]。然而根据流行病学研究显示，高嘌呤含量的肉类和海产品摄入是尿酸外源性主要因素[7]。

Krishnan等[8]通过随访9 105例痛风性关节炎的中年男性病人，采取多因素干预试验发现高尿酸血症是导致心肌梗死的独立危险因素。Li等[9]通过体内和体外试验发现，高尿酸血症可以通过阻断胰岛素信号通路引起心肌细胞胰岛素抵抗而导致心血管疾病。Choi等[10]通过对5 825例患有痛风和慢性心脏病的病人进行生存分析时发现，患有痛风的心血管病病人具有较高的病死率。Fang等[11]在祛除了性别、血压、血脂及糖尿病等影响动脉硬化的危险因素后，发现健康女性的血尿酸升高与动脉硬化关系密切。Rotterdam研究[12]发现在矫正心血管疾病相关危险因素后，血尿酸水平仍是心肌梗死及卒中的强预测因子。以上研究均认为高尿酸可能作为导致心血管疾病的发生及加重的独立危险因素。其发生的机制可能与高尿酸损伤血管内皮功能及引起血管炎症相关[13]。本文就目前高尿酸血症与心血管疾病相关研究进展作一综述，阐述二者之间的相关性，以期早期干预、早期治疗心血管疾病，减少相关心血管事件发生而带来的危害。

2 高尿酸血症与高血压

大量研究发现，高血压病人中高尿酸血症发病率明显升高，并且高尿酸血症可以作为独立危险因素增加高血压相关风险事件[14-16]。而随着高血压持续时间的延长，血尿酸水平呈现下降趋势，提示血尿酸可能在高血压的起始阶段起到重要重要作用[17]。Kanbay等[18]使用黄嘌呤氧化酶酶抑制剂别嘌醇治疗59例高尿酸血症病人时发现，血压下降水平与尿酸下降水平呈正相关。Feig等[19]对青少年高血压伴有高尿酸血症病人使用别嘌醇治疗后，发现收缩压和舒张压水平较安慰剂组均明显下降。随后使用别嘌醇治疗肥胖伴有高尿酸血症青少年病人时发现，动态血压监测明显下降[20]。以上研究提示高尿酸血症与高血压的发生密切相关，且相互影响。其可能机制如下：①尿酸沉积于血管内皮，引起血管内皮细胞损伤，脂类物质沉积于损伤的内皮细胞下，引起血管平滑肌增生、动脉粥样硬化而导致高血压；②尿酸结晶损伤小动脉内膜引起小动脉内膜硬化，肾脏血流量减少，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，一方面RAAS激活后产物血管紧张Ⅱ引起血压升高，另一方面血管平滑肌的急性收缩引起血压升高；③高尿酸血症抑制一氧化氮(NO)合成，上调血管紧张素转化酶活性增加血管紧张素Ⅱ合成，引起血管收缩并导致持续高血压，并且高尿酸可以直接作用于血管内皮细胞使NO水平下降，引起血管平滑肌增生、细胞外基质堆积，导致大动脉重塑继发高血压；④研究表明，血尿酸升高引起尿酸沉积于血管壁，通过Toll-like受体激活NLRP3炎症小体促进白细胞介素-1β(IL-1β)合成，引起血管内膜损伤及炎症反应，并且尿酸盐可促进氧自由基产生从而加重血管炎症及氧化应激反应。

3 高尿酸血症与冠心病、心力衰竭

近年来，大量研究提示高尿酸血症与冠状动脉硬化性心脏病及慢性心力衰竭密切相关。一项荟萃分析研究发现高尿酸血症每增加1 mg/dL则冠心病的死亡率增加12%[21]。而在慢性心力衰竭病人血尿酸水平可以独立于肾功能和使用利尿剂之外与心脏射血分数呈负相关[22]。研究表明血尿酸水平与中重度心力衰竭病人死亡率之间呈线性关系，提示可以通过血尿酸高低判断中重度心力衰竭病人预后[23]。使用黄嘌呤氧化酶抑制剂治疗冠心病病人可改善内皮功能紊乱及氧化应激[24]，并且可改善心衰病人射血分数及血管内皮功能。其可能机制如下：①尿酸升高时形成尿酸盐结晶，黏附于血管壁，损伤血管内皮；②尿酸结晶激活血小板，血小板凝聚引起血管局部血栓形成；通过氧化应激、血管内皮引起细胞功能失常，血液黏稠度增加，提高血栓形成风险[25]；③高尿酸促进氧自由基产生从而加重血管炎症及氧化应激反应，损伤血管内皮细胞，激活单核细胞和血小板释放炎性细胞因子、趋化因子、生长因子等刺激血管平滑肌的增生，血小板聚集黏附形成斑块及血栓引起冠心病。

4 高尿酸血症与代谢性疾病

高尿酸血症不仅与心血管风险事件之间存在相关性，而且与心血管事件的危险因素之间也存在相关性，包括三酰甘油、腰臀比、体重指数(body mass index，BMI)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖及血胰岛素水平。那么高尿酸血症仅仅是代谢性疾病的特征性表现，还是与高血压、冠心病和心力衰竭等心血管危险因素一样，可以成为判断心血管疾病预后和治疗靶点的独立危险因素呢？Kleber等[26]通过对3 315例心血管疾病病人研究发现，高尿酸与心血管事件(尤其是心源性猝死)之间关系密切。Li等[9]通过体内和体外研究发现高尿酸可以通过抑制胰岛素信号传导诱导胰岛素抵抗，介导心血管疾病发生。Ren等[27]研究发现，高尿酸血症与2型糖尿病住院病人心血管事件风险增加有关。代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症与胰岛素抵抗，糖脂代谢过程中发生胰岛素抵抗使血尿酸生成增加，同时增加肾小管对尿酸重吸收，高血脂、高胰岛素血症也增加肝脏的脂肪酸合成，导致嘌呤代谢增加，从而引起血尿酸生成增加，互为因果增加心血管事件发生。

5 高尿酸血症治疗

降尿酸治疗药物主要包括两大类：①抑制尿酸生成药物，包括别嘌呤醇等；②促进尿酸排泄药物，包括苯溴马隆等。通过降低高尿酸血症病人血尿酸水平能否减少心血管事件发生呢？一项Meta分析[28]通过收集11项随机对照试验，采用降尿酸药物与安慰剂治疗高尿酸血症病人，结果发现血尿酸下降并没有改善主要心血管事件全因死亡率。LIFE研究首次证明了基线水平的血尿酸水平与心血管事件独立相关[29]。该研究发现氯沙坦除了对血压的调节外，可以通过干预肾近端小管对尿酸盐重吸收而降低血尿酸，从另一个角度解释氯沙坦对心血管终点事件的改善可能与其降低血尿酸水平部分相关。然而，LIFE研究设计的出发点并非是证明以上假设。很少有随机临床试验评估血尿酸下降与心血管疾病之间的相关性。一项临床试验采用大剂量别嘌呤醇治疗慢性稳定型心绞痛病人[30]，结果发现别嘌呤醇可以延长运动诱发胸痛的时间，可能与减轻氧化应激和改善内皮细胞功能有关[31]。Ogino等[32]研究发现苯溴马隆可以降低慢性心力衰竭病人血尿酸水平，但心功能指数、心脏射血分数等指标未见明显改善，表明慢性心力衰竭病人心功能不能随着尿酸降低而发生改变，黄嘌呤氧化酶抑制剂可能通过改善氧化应激与内皮细胞功能间接改善心功能状态。

6 小 结

高尿酸血症与心血管疾病之间存在密切的联系，常并发高血压、冠心病、心力衰竭和代谢性疾病，并且互为因果，加重心血管事件相关风险。因此，还需要进一步研究确定降低高尿酸血症病人血尿酸水平能否改善心血管事件风险，需要通过大样本、多中心、前瞻性研究评估血尿酸能否成为减少致死性心血管事件的治疗靶点并证实其可能保护机制。

[1] Lu W，Xu Y，Shao X，et al.Uric acid produces an inflammatory response through activation of NF-κB in the hypothalamus：implications for the pathogenesis of metabolic disorders[J].Scientific Reports，2015，5：12144.

[2] Kanbay M.The role of uric acid in the pathogenesis of human cardiovascular disease[J].Heart，2013，99(11)：759-766.

[3] Katsiki N，Karagiannis A，Athyros VG，et al.Hyperuricaemia：more than just a cause of gout?[J].Journal of Cardiovascular Medicine，2013，14(6)：397-402.

[4] Rock KL，Kataoka H，Lai JJ.Uric acid as a danger signal in gout and its comorbidities[J].Nature Reviews Rheumatology，2012，9(1)：13-23.

[5] Yamamoto T，Moriwaki Y，Takahashi S，et al.Effect of beer on the plasma concentrations of uridine and purine bases[J].Metabolism-clinical & Experimental，2002，51(10)：1317-1323.

[6] Choi HK，Curhan G.Soft drinks，fructose consumption，and the risk of gout in men：prospective cohort study[J].BMJ，2008，336(7639)：309-312.

[7] Choi HK，Liu S，Curhan G.Intake of purine-rich foods，protein，and dairy products and relationship to serum levels of uric acid：the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Arthritis & Rheumatism，2005，52(1)：283-289.

[8] Krishnan E，Svendsen K，Neaton JD，et al.Long-term cardiovascular mortality among middle-aged men with gout[J].Archives of Internal Medicine，2008，168(10)：1104-1110.

[9] Li Z，Zhu Y，Huang T，et al.High uric acid induces insulin resistance in cardiomyocytes in vitro and in vivo[J].PLoS One，2015，11(2)：e0147737.

[10] Choi HK，Curhan G.Independent impact of gout on mortality and risk for coronary heart disease[J].Circulation，2007，116(8)：894-900.

[11] Fang JI，Wu JS，Yang YC，et al.High uric acid level associated with increased arterial stiffness in apparently healthy women[J].Atherosclerosis，2014，236(236)：389-393.

[12] Bos MJ，Koudstaal PJ，Hofman A，et al.Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke the Rotterdam study[J].Stroke，2006，37(6)：1503-1507.

[13] Mercuro G，Vitale C，Cerquetani E，et al.Effect of hyperuricemia upon endothelial function in patients at increased cardiovascular risk[J].American Journal of Cardiology，2004，94(7)：932-935.

[14] Grayson PC，Kim SY，Lavalley M，et al.Hyperuricemia and incident hypertension：a systematic review and meta-analysis[J].Arthritis Care & Research，2011，63(1)：102-110.

[15] Krishnan E，Kwoh CK，Schumacher HR，et al.Hyperuricemia and incidence of hypertension among men without metabolic syndrome[J].Hypertension，2007，49(2)：298-303.

[16] Cicero AFG，Rosticci M，Fogacci F，et al.High serum uric acid is associated to poorly controlled blood pressure and higher arterial stiffness in hypertensive subjects[J].European Journal of Internal Medicine，2017，37：38-42.

[17] Feig DI，Kang DH，Johnson RJ.Uric acid and cardiovascular risk.reply[J].New England Journal of Medicine，2008，359(17)：1811-1821.

[18] Kanbay M，Ozkara A，Selcoki Y，et al.Effect of treatment of hyperuricemia with allopurinol on blood pressure，creatinine clearence，and proteinuria in patients with normal renal functions[J].International Urology and Nephrology，2007，39(4)：1227-1233.

[19] Feig DI，Soletsky B，Johnson RJ.Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension：a randomized trial[J].JAMA，2008，300(8)：924-932.

[20] Soletsky B，Feig DI.Uric acid reduction rectifies prehypertension in obese adolescents[J].Hypertension，2012，60(5)：1148-1156.

[21] Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and coronary heart disease：a systematic review and meta-analysis[J].Arthritis Care & Research，2010，62(2)：170-180.

[22] Borghi C，Cosentino ER，Rinaldi ER，et al.Uricaemia and ejection fraction in elderly heart failure outpatients[J].European Journal of Clinical Investigation，2014，44(6)：573-577.

[23] Anker SD，Doehner W，Rauchhaus M，et al.Uric acid and survival in chronic heart failure validation and application in metabolic，functional，and hemodynamic staging[J].Circulation，2003，107(15)：1991-1997.

[24] Higgins P，Dawson J，Lees KR，et al.Xanthine oxidase inhibition for the treatment of cardiovascular disease：a systematic review and meta-analysis[J].Cardiovascular Therapeutics，2014，32(2)：57-68.

[25] 吴燕升，万强，史丽强，等.高尿酸血症肾纤维化动物模型研究进展[J].成都医学院学报，2016(6)：747-750.

[26] Kleber ME，Delgado G，Grammer TB，et al.Uric acid and cardiovascular events：a mendelian randomization study[J].Journal of the American Society of Nephrology，2015，26(11)：2831-2839.

[27] Ren Y，Jin N，Hong T，et al.Interactive effect of serum uric acid and total bilirubin for cardiovascular disease in Chinese patients with type 2 diabetes[J].Scientific Reports，2016，6：36437.

[28] Savarese G，Ferri C，Trimarco B，et al.Changes in serum uric acid levels and cardiovascular events：a meta-analysis[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2013，23(8)：707-714.

[29] Høieggen A，Alderman MH，Kjeldsen SE，et al.The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study[J].Kidney International，2004，65(3)：1041-1049.

[30] Noman A，Ang DS，Ogston S，et al.Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina：a randomised，placebo controlled crossover trial[J].Lancet，2010，375(9732)：2161-2167.

[31] Rajendra NS，Ireland S，George J，et al.Mechanistic insights into the therapeutic use of high-Dose allopurinol in angina pectoris[J].Journal of the American College of Cardiology，2011，58(8)：820-828.

[32] Ogino K，Kato M，Furuse Y，et al.Uric acid-lowering treatment with benzbromarone in patients with heart failure a double-blind placebo-controlled crossover preliminary study[J].Circulation Heart Failure，2010，3(1)：73-81.