扩散张量成像分析慢性疲劳综合征儿童脑白质各向异性分数异常的变化

刘晓霞，翟曜耀，于兵*

1.中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁沈阳 110004；2.沈阳军区总医院耳鼻咽喉科，辽宁沈阳 110015；

慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是以长期持续疲劳、神经认知功能障碍和睡眠障碍为特征的一组综合征，体格检查一般无明显异常[1-2]。CFS在儿童及青少年中的发病率约为0.1%～0.5%[3]，是其无法进行正常学习的重要原因之一，目前 CFS的病因及发病机制尚不明确，既往研究表明可能与感染、免疫异常、代谢紊乱有关[4-5]。既往神经功能学研究证实，CFS患者中枢神经系统功能存在障碍[6-8]，然而CFS患儿与正常儿童相比白质连接投射纤维的功能是否也存在障碍，目前这方面相关的神经功能影像学研究较少，因而应用扩散张量成像（DTI）评价CFS患儿脑功能的情况对于探索 CFS的病因具有重要意义。

本研究对 CFS患儿行整合视听连续执行测试（integrated visual and auditory continuous performance test，IVA-CPT）评估注意力缺陷，采用基于纤维骨架的空间统计（tract based spatial statistics，TBSS）方法分析CFS患儿脑DTI的各向异性分数（FA），探讨CFS患儿脑白质的改变，寻找CFS患儿与正常儿童FA值有差异的脑区；从白质纤维结构及功能变化的角度揭示 CFS患儿注意力缺陷与脑白质 FA值异常的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2011年7月-2013年7月就诊于中国医科大学附属盛京医院、由我院心理门诊专业医师诊断为CFS的35例右利手患儿，其中男19例，女16例；年龄8～13岁，平均（10.00±1.62）岁。选取同期性别、年龄、教育程度相匹配的健康右利手儿童36例作为对照组，其中男19例，女17例；年龄8～13岁，平均（10.25±1.53）岁。本研究在盛京医院伦理委员会监督下实施（伦理号2012PS79K），所有受试儿童家属或法定监护人均签署知情同意书。

纳入标准：根据美国疾病预防控制中心 CFS诊断标准[9]：①持续或反复出现不明原因的严重疲劳超过6个月，充分休息后症状仍不能缓解，活动水平较正常下降 50%以上；②同时具备以下 4个或以上症状：记忆力下降或注意力难以集中，咽喉炎，颈部或腋窝淋巴结触痛，肌痛，多发性非关节炎性关节疼痛，新出现的头痛，睡眠障碍，劳累后持续不适；③实验室检查无异常。排除标准[9]：可解释慢性疲劳的活动期疾病，如甲状腺功能减低、短暂性睡眠呼吸暂停低通气综合征；已确诊但未治愈的疾病，如乙型或丙型肝炎、恶性肿瘤；既往或目前有严重精神疾病，如精神分裂、妄想症、神经性食欲下降；存在其他精神、神经系统疾病者；使用任何精神类药物者；存在幽闭恐惧症者；体内有金属植入物者；有义齿等干扰MRI检查者。

1.2 数据采集

1.2.1 整合视听连续执行测试（IVA-CPT） 所有受试儿童均接受由Braintrain公司生产的IVA-CPT，测试分4个阶段，分别为预热、练习、主测试和恢复；整个操作过程由IVA数据库自动记录，大约需要20 min，其中包含4个认知变量及28个与认知变量相关的商数指标。最后得出6个综合商数，即听觉反应控制力商数（auditory response control quotients，ARCQ）、听觉注意力商数（auditory attention quotients，AAQ）、视觉反应控制力商数（visual response control quotients，VRCQ）、视觉注意力商数（visual attention quotients，VAQ）、综合反应控制力商数（full scale response control quotients，FRCQ）及综合注意力商数（full scale attention quotients，FAQ）。测试时不允许儿童家属或其他人在场，由另一名专业人员在计算机上进行操作。

1.2.2 MRI数据采集 采用Philips 3.0T MR，8通道相位敏感度编码（SENSE）头线圈，嘱受检儿童取仰卧位，安静闭眼，用加厚耳垫固定头部，尽可能减少头动伪影，并用软耳塞塞住外耳道以减少噪音干扰。先行8 s哑扫描，以稳定磁场。

DTI扫描采用单次激发自旋回波-回波平面图像（spin echo-echo planar imaging，SE-EPI）序列，以前后联合的连线作为扫描基线，扫描范围覆盖全脑，扫描参数：视野230 mm×230 mm，扫描矩阵 112×112，重建矩阵 128×128，激励次数 2，TR 3000 ms，TE 62 ms，层厚2 mm，层间距0 mm，层数50，分辨率2 mm×2 mm×2 mm。扩散敏感度梯度方向15个，b=0、800 s/mm2，扫描时间约7 min。

1.3 数据分析和处理 应用功能MRI软件库进行图像后处理，采用TBSS方法对脑白质FA数据进行体素分析。①通过使用 FDT将张量模型拟合到原始扩散数据来创建FA图像；②使用BET进行脑部提取；③使用非线性配准工具FNIRT将所有受试者的FA配准到软件库中的标准模板 FMRI58_FA上；④将 FA图平均化，生成平均FA纤维骨架图；⑤将每个受试者的FA图投射到平均FA骨架上，生成各自FA骨架。⑥最后把TBSS生成的骨架叠加到标准化后的平均FA图上。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0软件分析从 IVACPT获得的数据。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间IVA-CPT数据比较采用t检验；不符合正态分布的数据用中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，使用Bonferroni校正进行多重比较，P<0.0083表示差异有统计学意义。FA图组间比较采用双样本t检验，应用错误发现率算法进行多重比较校正，阈值设为P<0.05。

2 结果

2.1 基础资料的比较 CFS组与对照组的年龄、性别和教育年限比较，差异均无统计学意义（P>0.0083），见表1。

2.2 IVA-CPT结果 CFS组 FAQ、VRCQ和VAQ值明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.0083），其余因子差异均无统计学意义（P>0.0083），见表2。

表1 CFS组与对照组基础资料比较

表2 CFS组与对照组IVA-CPT结果比较

2.3 DTI试验结果 CFS组双侧内囊后支（左侧内囊后支：0.503±0.047比0.576±0.064；右侧内囊后支：0.482±0.054比0.557±0.076）及左侧视放射区脑白质纤维束的 FA值（0.391±0.058比0.458±0.063）均明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见图1。

图1 CFS组与对照组相比脑白质FA值减低的脑区分布。红色为CFS组较对照组FA值减低的纤维束，绿色为平均FA纤维骨架

3 讨论

本研究采用IVA-CPT测试通过计算控制商数和注意商数评估儿童的注意力功能，CPT测试结果显示，CFS患儿FAQ、VRCQ和VAQ明显低于对照组儿童。控制商数主要反映身体的协调和执行控制能力，控制商数异常表明一定程度的活动过度或多动症。注意商数主要反映注意力，其异常代表注意力缺陷。FAQ及VAQ异常（P<0.0083），说明CFS儿童的注意力水平明显低于正常儿童，且注意力缺陷主要表现为视觉注意力缺陷。VRCQ异常可认为患儿对干扰做出冲动的行为异常或保持一致性的体力、精神、控制力有限制和困难。本研究中CFS患儿视觉注意力异常而听觉注意力未见异常，场景的变化对视觉注意力和听觉注意力的影响是否存在不平衡，听觉注意力和视觉注意力是否存在分离现象，目前有关视觉注意力和听觉注意力相关关系的研究较少，有待进一步探讨。

DTI通常用FA测量水分子在脑白质纤维束中扩散各向异性的大小，间接反映脑白质结构的完整性，从而在活体内进行脑白质微观结构特性的间接测量和评估[10]。以往对于脑白质的研究大多基于体素分析法，该方法能较客观地对全脑DTI参数图进行自动分析，但是配准上不够准确[11]。本文采用TBSS方法，采用非线性配准方法，能较好地克服体素分析法中的标准化问题[12]。

CFS的发病机制尚不明确，疲劳是 CFS的核心症状，既往神经功能学研究表明 CFS患者疲劳感觉的产生有广泛皮层网络参与，并涉及多个脑区。

本研究中 CFS患儿双侧内囊后支和左侧视放射区的FA值明显低于对照组儿童。FA值降低是由于具有方向性结构的断裂，如轴突的髓鞘和微丝[13-14]。考虑到受试者的年龄，CFS患儿的FA值异常可能与白质纤维发育异常有关，如髓鞘形成程度，轴突分布和密度及脑损伤后髓鞘崩解、脱失、坏死等[14-15]，因此FA值减低区提示受累纤维可能发育异常、被破坏或其以后的发育可能受影响[16]。

内囊后支位于豆状核与丘脑之间，包含从前额叶皮质到丘脑和纹状体的白质投射纤维，后支内有听辐射和视辐射，有感觉神经纤维和视、听放射纤维通过；双侧内囊后支中FA值减少可能导致“额叶-丘脑”和“额叶-纹状体”神经回路内的连通性受阻，上述神经回路负责抑制不相关的刺激并保持注意力，后支中白质的变化可能导致 CFS患儿的抑制功能紊乱。这可能是本研究中 CFS患儿存在注意力缺陷的原因，但本研究中 CFS患儿仅表现为视觉注意力缺陷，是否验证视、听觉注意力存在分离？视放射区是视觉信息处理及视觉信息处理网络的重要连接纤维，其功能异常会直接影响视觉信息的传递与处理，并且使注意网络更多地关注于不相关的细节，导致执行控制混乱，从而影响患者的注意力[17]。可能由于视放射区的异常，导致CFS患儿执行控制力异常、注意力不集中，VRCQ和VAQ异常。但本研究中仅左侧视放射区出现异常，是否与患儿均为右利手有关？有待于进一步研究。

总之，CFS患儿双侧内囊后支及左侧视放射区FA值异常减低，其注意力缺陷主要表现为视觉注意力缺陷。

本研究的局限性为：①本研究的样本量相对偏小，未对CFS患儿进行更详细的分组及分级研究，从严格的统计学角度存在假阳性或假阴性结果。②CFS患儿的情绪、认知水平并不稳定，本研究仅进行一个时间点的DTI研究，为了确认这些结果及其具体的作用机制，需要对大样本、不同的队列进行研究。脑白质的损伤是否具有可逆性，经过治疗后症状缓解的CFS患儿损伤脑区是否也可以恢复，有待于进一步随访和研究。