格列美脲片处方工艺筛选及溶出度评价

韩波

摘 要：目的：探讨格列美脲片处方及制备工艺，以溶出度为指标进行评价分析。方法：在明确f2相似因子法并以此为参比制剂的基础上，采取标准方式对溶出曲线进行相似度评价。结果：不同pH溶出介质中自制格列美脲片的溶出曲线明显优于其他国产上市的格列美脲片的溶出曲线，f2相似因子明显大于50，可知不同pH介质条件下，自制片与原研片的体外溶出行为具有一定相似性。结论：以f2相似因子法对不同厂家不同生产条件下的格列美脲片进行溶出度评价，其对比结果存在较大差异，表明现有药品质量难以满足格列美脲片的质量控制要求。

关键词：格列美脲片；处方工艺；溶出曲线；f2相似因子法

格列美脲片是降糖药物中的一种，属于磺脲类口服降糖药物，其在临床应用中不良反应发生率较低，降糖作用比较平稳，在临床医学中具有良好的应用价值。格列美脲在溶解性与渗透性上均比较低，因此在其在制备过程中对制剂工艺有着严格的要求，以保证其在临床应用中的实际疗效。为确保格列美脲片的质量和药性满足临床用药需求，解决当前药品市场上仿制药品质量问题，提高用药安全性，国家药品监督管理总局正致力于药品的一致性评价。由于不同厂家的生产条件以及制备工艺上存在一定差异，因此所制备出的格列美脲片在溶出度上也不尽相同，一定程度上影响着实际用药疗效。此种情况下，加大力度对格列美脲片处方工艺进行筛选，并对其溶出度进行准确评价分析，对于格列美脲片制备工艺及制备质量控制，具有一定的现实意义。

1 仪器与试药

1.1 仪器

TDP单冲压片机，ZRS-8G智能溶出实验仪，PM/100行星式球磨仪，Horiba激光粒度分析仪LA-300，LC-20AT高效液相色谱仪，LCsolution工作站。AE200电子天平。

1.2 试药

格列美脲片（北京安万特制药有限公司，商品名：亚莫利，规格：2mg，批号：B2073），格列美脲片（自制片，规格：2mg，批号：20120801，20120802），格列美脲片（国内厂家A生产，规格：2mg，批号：1206411），格列美脲片（国内厂家B生产，规格：2mg，批号：1202603），格列美脲对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100674-201102，含量：99.5%），微晶纤维素（日本旭化成有限公司，批号：k335），乳糖（美剂乐公司，批号：0410-A4921），硬脂酸镁（上海昌为医药辅料技术有限公司，批号：201104409），甲醇（Fisher公司，色谱纯，批号：710001140216），其他試剂均为分析纯，水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 格列美脲片处方工艺

在格列美脲原料药的微粉化方面，通过球磨粉碎的方式对格列美脲原料药进行微粉化处理，其粒径发生明显转变。在辅料筛选以及制备工艺上，依据原研片产品说明书，以乳糖、微晶纤维素以及硬脂酸镁等作为辅料，进行科学化筛选后，参照《药用辅料手册》以及格列美脲片制备工艺进行制备，确定格列美脲片的处方为：格列美脲2g，乳糖69g，微晶纤维素8.5g，羧甲基淀粉钠5g，硬脂酸镁0.5g，制备格列美脲片1000片。制备工艺为：将处方量的乳糖、微晶纤维素过内径为0.180mm筛后，将其按照等量递增方式与格列美脲进行混合，并加以标准比例的粘合剂，待搅拌均匀后，制成适宜软材，将其过0.850筛制粒。将过筛后的颗粒于40℃温度下干燥1h，之后过20目筛，制成整粒。在干燥后的颗粒中加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，待混合均匀后将其压片，即制得格列美脲片成品。通过规范的检测可知，该处方所制得的格列美脲片具有较好的流动性和可压性，药品成品外观光洁，硬度良好，含量均匀度满足国家药品相关标准。

2.2 溶出度评价

在格列美脲特征图谱及辅料干扰实验后可知，空白辅料格列美脲片溶出度的测定结果并无明显干扰。在滤膜吸附后可知，格列美脲原料药在微粉化处理后，其平均粒径较小，由于主药含量较低，滤膜的吸附效果在一定程度上影响格列美脲片的测定结构，在地滤膜吸附性进行考察后，其考察结果相关数据信息如表1所示。通过分析研究可知，滤膜的预处理方式在一定程度上影响格列美脲片的吸附效果，因此在实际制备过程中，以高速离心作为格列美脲片溶出液的处理方式。

在对线性关系进行考察分析后，实验结果显示，在标准浓度范围内，格列美脲峰面积与浓度之间存在良好的线性关系，能够满足格列美脲片溶出度测定的实际要求。在回收率实验后，发现不同介质条件下，格列美脲片的回收率均在99.0%-101.0%之间，其RSD均在1%范围内，由此可知格列美脲片在不同介质条件下，其溶出度均满足实验测定的相关标准。

在开展精密度实验后，发现不同介质中，格列美脲片的溶出度RSD值均小于2.0%，具有较好的重复性，中间密度良好，且满足溶出度测定的相关要求。该药品自制制剂与参比制剂在pH1.2盐酸中的溶出曲线对比情况如图1所示。

以pH1.2的盐酸溶液、pH4.0的醋酸缓冲溶液、pH6.8的磷酸缓冲溶液和水作为溶出介质，采用f2相似因子法，以格列美脲原研片作为参比制剂，依照相关计算公式进行精准计算，对自制片和参比片进行溶出度评价，得出自制片中f2相似因子分别为93、91、88、94，而国产厂家A参比片的f2相似因子分别为13、8、13、16，国产厂家B参比片的f2相似因子分别为12、9、16、20。

3 讨论

格列美脲难溶于水，其溶出困难。现国内上市很多厂家采取多次过筛、加入表面活性剂增溶、固体分散体等技术均只能勉强符合现有标准要求，很难达到原研产品的溶出结果。药物微粉化技术是指通过机械研磨、超临界流体过程、低温喷淋等手段降低药物的粒径，改善颗粒的润湿性，进而提高其溶解度和溶解速率。

实验研究表明，罗红霉素、比卡鲁铵等难溶性药物，在对原料药采用微粉化处理后制备的制剂，相比未经微粉化处理的制剂，溶出度和溶出速率均有很大提高。本实验采取微粉化工艺，微粉化后的原料药具有更小的粒径，增大其比表面积，不仅减少压片工艺的复杂性，而且大大提高了制剂的溶出度。本实验结果表明，现有的格列美脲片质量标准至少在溶出度检测方面达不到质量控制要求。质量标准修改和一致性再评价刻不容缓。

本实验自制片和原研片在4种不同溶出介质中溶出曲线f2相似因子均>50，体外溶出行为具有相似性，自制片和原研片体内生物利用度是否等效还有待进一步考察；国产两个厂家片剂与原研片在4种不同溶出介质中溶出曲线f2相似因子均<50，体外溶出行为不具有相似性。且不同国产厂家生产的片剂之间体外溶出行为也有明显差异，说明不同国产厂家生产的片剂彼此之间质量也相差较大。

参考文献

[1]刘源，任静，赖可，陶静，李佳.格列美脲片处方工艺筛选及溶出度评价[J].医药导报，2015（3）：399-403

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