肿瘤免疫检查点疗法的研究

方超

【摘要】近年来，随着医疗工作人员及科学家研究的深入，使得免疫疗法发展越发突飞猛进，在癌症治疗中取得显著功效，但有医者指出单一免疫疗法疗效有限，临床使用时多选择两种或多种免疫疗法以杀死肿瘤细胞。免疫检查点作为免疫系统中抑制受体和信号的通路，正常情况下可抑制T细胞功能，在肿瘤组织中常被肿瘤细胞利用形成免疫逃逸，加速病情恶化及癌细胞转移。为激发抑制T细胞功能，保证刺激分子与免疫检测点分子保持平衡状态，减少癌细胞对周边正常组织的损伤，减少免疫反应，医者加大对肿瘤免疫检查点的研究，并以此为基础开展抗癌治疗，本文就肿瘤免疫检查点疗法进行如下综述，以便为临床医疗工作提供参考。

【关键词】肿瘤；免疫检查点疗法；靶向

肿瘤指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生形成的新生物，医者根据新生物细胞特性及对机体危害度，将其分为良性肿瘤和恶性肿瘤，良性肿瘤生长缓慢且多不向周围组织浸润及全身转移，对机体危害小且术后不易复发；恶性肿瘤生长迅速，除局部症状外全身症状明显，对机体危害大且术后复发率高，为更好的杀死癌细胞，临床医者多推荐患者行手术切除、放化治疗，虽疗效显著，但对机体损伤大，随着医疗卫生事业的进步，免疫检查点疗法已成为当前癌症治疗主要方法，2011年和2014年细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抗体和程序性细胞死亡蛋白1抗体的应用，拉开了肿瘤免疫检查点疗法的序幕，本文旨在分析肿瘤免疫检查点疗法其研究进展及临床应用。

1免疫检查点疗法

免疫检查点作为免疫抑制性分子，可有效调节免疫反应的强度、深度和广度，避免健康组织受损，随着临床研究的深入，医者加大对肿瘤发生和发展的研究，指出免疫檢查点已成为免疫耐受的主要原因，医者应用该疗法调节细胞活性来提高肿瘤免疫反应进而开展抗癌治疗。

2免疫检查点简介及临床应用

2.1 CTLA-4（白细胞分化抗原）

CTLA-4仅表达在抗原递呈细胞上，作为T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共享B7分子配体，在次级免疫器官内发生CTLA-4抑制T细胞活化反应，其抗肿瘤作用可通过增强CD4+T细胞间接促进CD8+T细胞功能，对移植排斥反应及各种自身免疫性疾病有显著治疗效果，毒副作用低，被医者视为新型免疫抑制药物。2011年FDA（食品药品监督管理局）批准推出免疫疗法药物-ipilimumab作为特异性结合T细胞表面CTLA-4的抗体类药物，肿瘤患者使用该药物后并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过作用于T细胞类间接杀死病变细胞，该药物并不针对肿瘤表面的特定组织细胞而是系统的增强患者机体抗肿瘤反应，临床研究表明，肿瘤患者使用CTLA-4抗体类药物不仅能有效控制病变组织，杀死转移细胞，还可延长其寿命长达十年之久。

2.2 PD-1（programmed cell death protem 1）程序性死亡受体1

PD-1是一种重要免疫抑制分子，作为CD28超家族成员，最早是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤284.11中克隆而来的，随着医疗手段的完善，医者以PD-1为靶点的免疫调节可有效对抗肿瘤和自身免疫性疾病，在抗感染及器官移植存活中有着极高医用价值。2014年经FDA批准推出PD-1受体的抗体类药物pembrolizumab和nivolumab，通过高通量测序筛查确定肿瘤患者体内癌细胞特定突变，阻断癌细胞信号传递通路，实现个性化医疗，以提高抗癌效果。随着科学技术的发展，医药行业越发完善，肿瘤治疗手段有了很大的提升，Pembrolizumab多被用于预防肺癌、胃癌、肾癌、卵巢癌、脑液肿瘤、脑肿瘤及结肠癌治疗中，ASCO大会中加利福尼亚大学医学院研究团队公布了pembrolizumab（Keytruda）的有效性和安全性评估结果，临床试验证实该药物在治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤中疗效显著，单药治疗有效率达40%，多数患者无进展生存时间超过2年，FDA己授予其突破性药物认定。随着临床研究的深入PD-1抗体其疗效得到医者认可，当前己成为新一类抗肿瘤满意疗法，利于人体自身免疫系统抵御肿瘤细胞，通过阻断PD-1信号通路，杀死癌细胞，因该抗体在多种类型肿瘤细胞治疗中均有一定疗效且有望延长患者生存期，各大药厂更是积极加入Keytruda研究中，以期最大程度挖掘其药用价值。2014年3月4日，Opdivo（nivolumab）获批，目前多被医者用于治疗转移性鳞状非小细胞肺癌患者治疗中，Opdivo可抑制PD-1蛋白细胞通路发生作用，以保证人体自身免疫系统对癌细胞的攻击与防御，适用于事先已使用铂类药物行基础化疗的病患医疗中，但也有医者指出该药物安全性仍有待提高，患者常伴有疲乏、呼吸急促、食欲下降、肌肉骨骼疼等副作用，严重者甚至会出现严重免疫介导副作用。

3肿瘤免疫检查点疗法未来发展方向

调查显示，恶性肿瘤已成为导致国民死亡的主要原因，近年来随着民众生活方式改变、环境污染及人口老龄化形势加剧，肿瘤患者日渐增多，手术无法清除转移及潜在病灶，放化疗可有效杀死肿瘤细胞，抑制生长繁殖，但会出现骨髓抑制，导致肠道共生菌稳态紊乱，干扰癌症治疗效果，加大免疫检查点研究力度，准确把控促肿瘤免疫反应微生物抗原结构，加大肿瘤疫苗的研发，以提高治疗效果。此外，也有学者提出联合疗法，综合应用免疫检查点抑制剂，可提高肿瘤病患免疫治疗效果，医者可根据患者病情、症状及体质选择适宜治疗方法，以便更好的帮助患者控制病情，延长生存期。

4结语

随着医疗卫生手段的完善，肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗后癌症又一有效治疗手段，该治疗方法成功改写了肿瘤治疗直击癌细胞的历史，弥补了晚期肿瘤患者药物治疗中的缺陷，但因免疫反应是一个动态过程，因此医者应加大研究力度，准确把控给药时间和方式，在保证药效的前提下提高治疗安全性。