基于氢键的超分子自组装：缔合方式及稳定性

裴 强

(信阳师范学院 化学化工学院，河南 信阳 464000)

0 引言

氢键是自然界中最基本的分子间弱相互作用力之一，通常存在于分子间或分子内的不同基团之间，并影响物质的形状结构以及化合物的物理化学性质. 氢键强度适中、具有方向性和饱和性，是构建和稳定超分子自组装体系的理想推动力. 此外，可以通过改变氢键结合位点的数目来调整构建模块的结合强度，还可以很方便调整氢键的序列，形成同源或异源互补的超分子自组装体系[1, 2]. 在设计超分子自组装体系时，氢键受到人们广泛关注. 近几十年，人们基于氢键构建了各种各样结构美妙的或具有一定功能的超分子组装体，这正是人们发现、理解和掌握新事物并最终实现功能组装的必要步骤[3]. 本文主要对氢键主导的超分子组装体系的缔合方式及其稳定性影响因素进行综述，为设计结构稳定、可自由调控的超分子自组装体系提供理论基础.

1 氢键的概念

氢键(Hydrogen Bonding)是指与电负性极强的原子X(如F、O、N)相结合的氢原子和另一分子中电负性极强的原子Y(如F、O、N)之间形成的一种弱键，可以表示成X―H…Y. 其中X―H称为质子供体(Proton donor，简称D)，而含有孤对电子的Y原子称为质子受体(Proton acceptor，简称A). 氢键代表了质子给体(D)与受体(A)之间相互作用的关系，基于氢键的超分子自组装示意图如图1所示.与普通共价键的区别在于，氢键中电子供体与受体之间电子云变化比较细微，而共价键中电子云有明显偏移. 此外，还有一些非常规的氢键(弱氢键)，如D―H…π(π键或离域π键)，D―H…M(过渡金属离子)等[4, 5].

根据氢键形成的位置，可以分为分子内氢键和分子间氢键. 分子内氢键由同一个分子的不同部位之间相互作用而形成，一般形成五元或六元环状结构. 一个分子形成分子内氢键，则相应的氢原子不能再与其他分子形成分子间氢键，对化合物的构型以及性质具有较大影响[6, 7]. 分子间氢键则形成于不同的分子之间，它的形成有利于分子聚集成一定的超分子结构.

图1 基于氢键超分子自组装示意图Fig. 1 Schematic diagram of supramolecular self-assembly based on hydrogen bond

2 组装形式

根据氢键数目的多少，可分为单重氢键、二重氢键以及多重氢键等. 除单重氢键外，由于氢键的序列不同，即使氢键数目一样，它们的组装形式也可能不同.两重氢键有2种组装形式，三重氢键有3种组装形式，而四重氢键有6种组装形式(图2).

2.1 单重氢键

单重氢键通常不具有分子识别的意义，但是羧酸与吡啶(或其他氮杂环芳香化合物)之间的氢键键能高达45 kJ/mol，当二者混合时倾向于形成较为稳定的配对体系，可作为拓展链长度的一种手段，因此得到广泛应用.

图3 羧酸与吡啶衍生物之间的单重氢键Fig. 3 Single hydrogen bond between carboxylic acid derivatives and pyridine derivatives

早在1989年Kato等就利用吡啶和羧酸的分子间氢键作用制备了新型液晶复合物，单重氢键就足以维持该体系为伸展的线性结构[8].此后，羧酸与吡啶基的氢键识别作用被广泛应用于超分子聚合物的设计和制备[9-12]. 例如，SINGH等[9]报道了十八烷基酒石酸(1)和2, 2’-联吡啶(2)或4, 4’-联吡啶(3)自组装形成超分子聚合物(图3). 研究表明，通过改变头基之间作用力的几何构型和角度，不仅能改变超分子聚合物的微观结构，还能改变其性质.

2.2 双重氢键

根据质子给体(D)和质子受体(A)的位置排布不同，二重氢键超分子存在AD·DA和AA·DD两种缔合方式[13-16]. AD·DA形式的二重氢键复合物按缔合方式分为同源组装和异源组装两种不同形式，即给体和受体属于相同分子或不同分子. 除AD·DA 形式外，二重氢键还有DD·AA形式，其缔合方式只能是异源组装.

2.2.1 AD·DA

1999年，SHERRINGTON等[13]报道了2-丙烯酰胺基吡啶(4)在氯仿和乙腈中可以通过分子间的氢键自身互补配对，形成具有DA·AD氢键序列的二聚体(4·4，图4). 在氯仿和乙腈中的二聚常数(Kd)分别为13.4(±1.3)L/mol和0.4(±0.04)L/mol.

图4 DA·AD氢键序列的二聚体Fig. 4 The dimer with DA·AD hydrogen bond sequence

2.2.2 DD·AA

2002年，HORTALA等[14]报道了8-乙酰氧基-2-噁唑啉基喹啉在胺催化下，很容易发生酰基转移反应. 该反应之所以容易发生，得益于8-乙酰氧基-2-噁唑啉基喹啉和苄胺能结合形成具有AA·DD缔合形成的二重氢键配合物(图5). 通过核磁滴定的方法，测得8-乙酰氧基-2-噁唑啉基喹啉的类似物8-甲氧基-2-噁唑啉基喹啉与苄胺的结合常数(Ka)约为80 L/mol.

图5 DD·AA氢键序列的二聚体Fig. 5 The dimer with DD·AA hydrogen bond sequence

2.3 三重氢键

早期关于开发 DNA 碱基人工受体的研究，刺激了三重氢键体系研究的发展. 鸟嘌呤(guanine，G)、胞嘧啶(cytosine，C)、腺嘌呤(adenine，A)、胸腺嘧啶(thymine，T)、尿嘧啶(uracil，U)、二氨基吡啶(diaminopyridine，DAP)等含氮杂环同时含有氢键给体(D)和氢键受体(A)，经常用于构筑三重氢键超分子自组装体系. 化学家们使用酰胺、脲、酰亚胺等功能基团对杂环母体进行修饰，利用杂环的刚性以及分子内氢键控制或者预组织氢键位点，合成了一系列优秀的多氢键键合单元. 三重氢键的线性排布有三种方式，即DAD·ADA、AAD·DDA和AAA·DDD. 三重氢键体系不能形成同源的二聚体，与二重氢键自组装体系相比更可能形成较强的网络结构[17-28].

2.3.1 DAD·ADA

三聚氰胺(M，6)和氰尿酸(CA，7)分别具有互补的多组三重氢键结合位点DAD和ADA，经常用于构筑超分子聚合物，WHITESIDES课题组对此类氢键自组装体系做了比较深入的研究. 三聚氰胺(M)和氰尿酸(CA)反应能1∶1地形成稳定的、不溶性络合物CA·M(8)，这是WHITESIDES等[17]基于该氢键结合模式构筑的超分子自组装体的第一个结构(图6). 此外，2, 6-二酰胺基吡啶类衍生物(9)[18]、2, 6-二氨基三嗪衍生物(10)[19]等具有DAD氢键结合位点，经常与脲嘧啶类衍生物(11、12)一起构筑DAD·ADA氢键自组装体系(图6：R和R′为不同的聚合物链).

图6 DAD·ADA氢键自组装体系Fig. 6 The self-assembled system with DAD·ADA hydrogen bond sequence

2.3.2 DDA·AAD

2-氨基(或酰胺基)萘啶(化合物13、14)具有DAA氢键结合位点，经常用于构筑DDA·AAD三重氢键自组装体系，例如，它可以和鸟嘌呤衍生物(15)、胞嘧啶衍生物(16)等化合物形成稳定的配合物(图7). 1993年，ZIMMERMAN等[20]报道了通过Fried-länder缩合反应合成2-氨基(或酰胺基)萘啶的方法.

除了只有一种氢键结合位点的单元，还有一些同时具有多种氢键结合位点的单元，它们可以自身互补配对形成超分子组装体系. 例如，YAGAI等[21]合成了一系列同时具有互补三重氢键结合位点(DDA·AAD)的4, 6-二氨基嘧啶-2(1H)-酮衍生物(17)，它们在有机溶剂中可以自身组装形成超分子聚合物(图7).该化合物在有机溶剂中浓度较高时都有明显的凝胶现象，由于其二维的线性排列，干凝胶在扫描电子显微镜(SEM)下可以观察到薄层状的聚集形态. 此外，很容易对氨基进行修饰，通过引入各种光学和电子活性的取代基，可以形成一系列具有特殊功能的超分子材料.

图7 DDA·AAD氢键自组装体系Fig. 7 The self-assembled system with DDD·AAA hydrogen bond sequence

2.3.3 DDD·AAA

具有DDD·AAA紧密氢键位点的体系，由于构筑上的困难，文献中鲜有报道. ZIMMERMAN等[22]报道了由1, 4-二氢吡啶-2, 6-二胺衍生物(18)与吡啶并萘啶衍生物(19)构筑的具有DDD·AAA氢键序列的氢键自组装体系，这是第一例这方面的报道(图 8).

图8 DDD·AAA氢键自组装体系Fig. 8 The self-assembled system with DDD·AAA hydrogen bond sequence

由于1, 4-二氢吡啶-2, 6-二胺衍生物中的分子内氢键的预组织作用，使得它们之间的结合常数高达105L/mol. 此后，ANSLYN组[23]和Leigh组[24, 25]分别报道用质子化的二氨基吡啶(21)与富羟基化合物(22)作为DDD单元，构筑的DDD·AAA组装体系稳定性进一步提高，结合常数最高可达3 ×1010L/mol. WISNER 等[26, 27]利用间位连接三个吡啶单元衍生物(23)作为氢键受体(DDD)，间位连接三个1, 4-噻嗪-1, 1-二氧化物(24)或吲哚基衍生(25)作为氢键给体(AAA)，成功地构筑了具有DDD·AAA氢键序列的自组装体系(图8).

2.4 四重氢键

四重氢键能形成六种组装形式，其中四种由不同分子二聚作用形成(即：异源二聚体)，另两种(ADAD·DADA和AADD·DDAA)可以通过相同分子自组织形成(即：同源二聚体). 与三重氢键相比，多余的氢键更增加了自组装二聚体的稳定性. 此外，由于形成四重氢键的分子单元往往有多种构象和互变异构，所以同种分子有可能形成不同类型的四重氢键. 常见的四重氢键自组装体系有脱氮蝶呤(deazapterin, DeAP)体系[29, 30]、脲酰嘧啶酮(ureidopyrimidinone，UPy)体系[31-39]、脲基三嗪或嘧啶体系[40-42]和寡聚酰胺体系[43-45].

2.4.1 同源二聚体

图9 基于DeAP衍生物构筑的氢键自组装体Fig. 9 The self-assembled system based on DeAP derivatives

ZIMMERMAN等[29]设计合成了含有AADD互补氢键序列的DeAP衍生物(26)，它可以异构化得到具有相同序列的异构体(27，AADD)以及不同序列的异构体(28，DADA). 通过氘代甲苯中的核磁数据分析，在平衡状态下可以得到同源或异源互补的四重氢键分子拉链26·26、26·27、27·27和28·27，它们所占的比率分别为13%、46%、39%和2%(图9). 该化合物同时具有多种四重氢键结合类型，在构筑异源杂化的超分子聚合物中有着很重要的应用价值.

UPy体系具有DDAA排列的四重氢键结合位点，结合常数一般很高，可以在溶液中形成稳定的二聚体或超分子聚合物. 在一定的条件下能异构化产生酚式结构，且有很强的自识别配对趋势. MEIJER等[31]研究发现在溶剂中具有DDAA氢键序列的2-脲基-4-嘧啶酮化合物(29)与其具有DADA氢键序列的异构体嘧啶-4-酚在(14)之间存在一个平衡，这种平衡受溶剂和嘧啶环上取代基的电子效应的影响. 在非极性溶剂中它们能形成的稳定的二聚体29·29和30·30(图10).

图10 基于UPy衍生物构筑的氢键自组装体Fig. 10 The self-assembled system based on UPy derivatives

图11 寡聚酰胺构筑的四重氢键自组装体系Fig. 11 The self-assembled system constructed by oligoamides

GONG课题组[43]首次以取代3-氨基苯甲酸、间苯二甲酸与间苯二胺为基本单元设计并合成了寡聚酰胺为基本骨架的分子拉链. 并且通过对上述3个构件单元顺序、个数及取代基进行调整，可以使该拉链具有不同的序列、氢键数目以及侧链的结构，同时还可以避免二级静电效应[44]. 寡聚芳酰胺链31和32是该体系首个考察的对象，它们分别通过互补的氢键序列DADA和DDAA配对形成同源二聚体(31·31和32·32).1H NMR数据表明，在CDCl3中31·31和32·32的二聚常数(Kd)分别约为4×104L/mol和6×104L/mol. 相似的结合常数表明，该双链超分子体系的稳定性具有序列不相关性，只与氢键的数目有关系(图11).

2.4.2 异源二聚体

LI等研究发现，向UPy非极性溶剂中的平衡体系加入二氨基萘啶衍生物，可以促使UPy异构化为具有ADDA四重氢键结合位点的异构体，同时形成更为稳定的ADDA·DAAD型四重氢键二聚体(图12)[34]. 核磁研究表明，在含有DMSO-d6(7%，v/v') 的CDCl3中33·33、34·34的二聚常数(Kd)分别为780 L/mol和850 L/mol，而相同条件下33'·35、34'·35的结合常数(Ka)均超过104L/mol. ADDA·DAAD型四重氢键结合更为牢固，且为异识别体系，在构筑超分子聚合物中有着重要的潜在应用价值.

图12 UPy与DAN构筑的氢键自组装体系Fig. 12 The self-assembled system constructed by UPy derivatives and DAN derivatives

LüNING课题组[46]采用硫杂氮杂四环结构化合物(36)作为AAAA单元，质子化的二氨基吡啶衍生物(37)作为DDDD单元，成功地构筑了第一例具有AAAA·DDDD氢键序列的自组装体系. 此后，LEIGH 等[47]把两个苯并咪唑或三氮唑单元连接到胍基团上作为DDDD单元(38或39)，四氮杂并六苯衍生物(40)作为AAAA单元，也成功的构筑了类似的氢键自组装体系(图13).

图13 AAAA·DDDD氢键自组装体系Fig. 13 The self-assembled system with AAAA·DDDD hydrogen bond sequence

LüNING课题组[48]还发展了一类基于三氮杂蒽二酮(41)和脲基修饰的二氨基吡啶衍生物(42)构筑的AADA·DDAD四氢键异源二聚体41·42，根据取代基不同其结合常数(Ka)最大仅为590 L/mol，大大低于预期(图14). ZIMMERMAN等[49]指出，这是由于构型不匹配的原因引起的.

图14 AADA·DDAD氢键自组装体系Fig. 14 The self-assembled system with AADA·DDAD hydrogen bond sequence

2.5 大氢键

氢键的多重度越高，体系越稳定. 例如，一些常见于生命科学领域中复杂的氢键复合物，是不同单元之间通过多重氢键组装成的复杂超分子，对于组织细胞内的生化反应及维持生命体的新陈代谢具有重要意义[50]. 现在已证实了超过四重氢键的大氢键体系也可以设计并且合成，但通常情况下合成难度比较大，行之有效的策略之一是把两个三重或四重氢键单元用适当的单元连接起来，通过配对分别形成六重和八重的氢键二聚体(图15).

图15 大氢键自组装体系

例如：MEIJER等[51]报道了两分子的双脲基嘧啶酮衍生物43，它具有自身互补的氢键序列，可以配对形成八重氢键的二聚体. ZIMMERMAN等[52]也通过实验证明了这一点，二种脲类化合物44和45，由于存在分子内氢键，当它们单独在稀氯仿溶液中保持折叠结构. 而两者混在一起则易形成稳定的六重氢键二聚物，其结合常数(Ka)为5×105L/mol. GONG课题组发展的寡聚酰胺体系很容易通过调整构成单元的个数，而得到六重(46·47)[53]、甚至更大的氢键自组装体系[54].

3 稳定性影响因素

氢键是一种特殊的非共价键作用力，强度在9～40 kJ/mol之间，比静电相互作用小而比范德华力大. 氢键强度通常用结合常数(Ka)来衡量，单个氢键的强度，取决于氢键两端的X原子和Y原子的电负性，这两个原子的电负性越强，则氢键越强，同时溶剂的影响也很重要. 多重氢键自组装体系的稳定性取决于很多方面，除了明显地受到独立链上氢键给体和受体之间结合强度的影响，还在很大程度上受到相邻位点的二级静电效应影响. 多重氢键的二级相互作用是指相邻两个氢键的质子给体或受体之间的引力或斥力，它可以导致具有相同数目氢键结合位点的自组装体系的稳定性出现较大的变化[55-57]. 例如，四重氢键自组装体系可以形成四种异源互补的二聚体和两种同源互补的二聚体. 从图16可以看出，更有效的同源互补的四重氢键组装模式应该是AADD·DDAA，有两个相互排斥次级静电相互作用，有四个相互吸引二级静电相互作用. 而在ADAD·DADA组装模式中，有六个相互排斥的二级静电相互作用，所以结合常数较小(图16)[56].

图16 四重氢键结合位点组装形成同源或异源分子拉链在氯仿中的结合常数(L/mol)，以及它们之间的二级静电效应(吸引：绿；排斥：红)Fig. 16 Dimers formed by linear arrays of four hydrogen bonding sites, and their stability constants (L/mol, in CDCl3), attractive and repulsive secondary interactions are indicated by green and red double headed arrows, respectively

除二级静电效应外，影响多重氢键自组装体系稳定性的因素还有很多，比如分子内氢键作用、取代基的电子效应等. 例如，Meijer等设计合成了一系列有脲基三嗪或嘧啶构筑的具有 DADA·ADAD 四重氢键体系[40]. 研究发现通过用脲基衍生引入分子内六元环氢键来固定氢键位点DADA序列呈平面构象，导致了50和52二聚常数(Kd，氯仿)显著提高，分别为2×104L/mol和2×105L/mol(图17).

图17 分子内氢键对氢键自组装体稳定性的影响Fig. 17 The effect of intramolecular hydrogen bond on the stability of hydrogen bonded self-assembly

MEIJER等[58]系统研究了胸腺嘧啶衍生物和2, 6-二氨基吡啶、二氨基三嗪及其酰化产物之间的络合作用. N-丙基胸腺嘧啶(53)与2, 6-二氨基吡啶(54)所形成的三氢键异二聚体结合常数(Ka)仅为84 L/mol. 由于羰基的吸电子效应导致酰胺基团中NH的给质子能力增强，乙酰化的2, 6-二氨基吡啶(55)与53结合能力也随之增强，结合常数(Ka)达到920 L/mol. 与吡啶环不同的是，二氨基三嗪56与化合物53的结合常数(Ka)高达890 L/mol，这可能是由三嗪环缺电子性质导致的. 而两个氨基酰化后的三嗪环化合物57与53的结合常数(Ka)大大降低，仅为5.7 L/mol. 这是因为化合物57与53形成的三重氢键组装体系中，存在来自于羰基氧原子之间的排斥的二级静电作用(图18).

图18 取代基的电子效应对氢键自组装体稳定性的影响Fig. 18 The effect of the electronic effect of substituents on the stability of hydrogen bonded self-assembly

溶剂的极性对氢键自组装体系的稳定性影响也很大，绝大部分只能在非极性溶剂中稳定存在. 不能在极性溶剂，尤其是水中稳定存在，阻碍了它们在许多方面的应用. 与此相反，所有的水溶性天然自组装体系都能稳定存在，这种稳定性得益于多种非共价键作用力的协同作用. 如果想让氢键自组装体系能够稳定存在于极性溶剂中，一个可行性的策略就是引入动态共价键，它们在热力学控制共价合成以及构建动态结合体系方面引起了人们的广泛兴趣[59-65]. 例如，GONG等[63]首次报道了利用末端用S-trityl基团修饰的具有互补的六重氢键序列的寡聚酰胺分子链(58和59)，通过氧化反应可以形成两组二硫键，得到多重氢键与动态共价键相结合的超分子体系(58-59)(图19). 该超分子自组装体系具有特殊的稳定性，可以稳定存在于极性溶剂中，克服了传统的人工构建的氢键自组装体系只能在非极性溶剂中存在的缺点.

图19 多重氢键与二硫键结合的超分子自组装体系Fig. 19 Supramolecular self-assembled system constructed by multiple hydrogen bond and disulfide bond

4 展望

氢键是自然界中是最基本的分子间弱相互作用力之一，是构建和稳定超分子自组装体系的理想推动力. 除单重氢键外，由于氢键的序列不同，即使氢键数目一样，它们的组装形式也可能不同. 多重氢键自组装体系的稳定性主要受氢键给体和受体之间结合强度、二级静电效应、分子构型以及取代基的电子效应等因素的影响. 氢键在分子自组装过程中起着非常重要的作用，它涉及化学科学、生命科学以及材料科学等领域，是目前研究的热点方向.