溶剂控制的对甲苯磺酰肼选择性偶联反应

唐 林，杨 禛，豆 忧，陈思维，肖惠锦，乔 鑫

(信阳师范学院 化学化工学院，河南 信阳 464000)

0 引言

硫化学是研究含硫分子的一类重要的化学分支，由于有机硫化学研究的含硫有机化合物是重要的一类有机结构骨架，使得其在诸多领域展示了越来越广泛的应用前景. 比如二硫键的可逆断裂和形成可进行能量的储备与释放[1-3]；在化工领域，可以作为提高橡胶抗拉强度和韧性的硫化剂及润滑油的抗压抗磨添加剂[4,5]；在医药领域，可作为降血压、预防脂肪肝类药物的重要有机中间体[6]；一些含硫有机化合物还可以应用在饲料添加剂、香精和农药等工业方面[7]. 因此，含硫有机化合物的构建一直以来都是有机化学研究的重点之一.

另外，磺酰肼类化合物由水合肼与磺酰氯的亲核反应可以很容易地制备出来，而且其化学性质相对稳定，易于保存，因此磺酰酰肼类化合物作为有机反应的原料具有突出的优势. 但在很长一段时间内，磺酰基团仅仅被广泛应用于制备腙类化合物. 随着含硫有机化学的深入发展，合成学家逐渐认识到含硫有机化合物在人类生活中的作用. 近年来，磺酰肼作为有机合成原料开始被广泛地应用于碳-硫键的构建[8]. 2016年，我们以对甲苯磺酰肼为原料，也报道了一种硫-氟键的合成新方法[9].

由于我们长期致力于绿色化学的研究[10-12]，本文将利用对甲苯磺酰肼为原料，在不加任何催化剂次通过自由基碳-硫键的偶联而合成了对甲苯环己基砜. 通过控制实验，对反应机理也进行相关研究.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

对甲苯磺酰肼、二叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢、二乙酸碘苯、二氯二氰基苯醌、过硫酸钾、乙酸银、乙酸钴、氯化铁、溴化铜、一水醋酸铜、碘化亚铜、硅胶等试剂及环己烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯等溶剂直接购买于试剂公司，使用前未经进一步纯化处理操作. 通过300目硅胶柱层析对产物进行分离提纯. 利用Bruker AC-400 FT (1H NMR 400 MHz)核磁共振仪对产物进行氢谱、碳谱表征分析；通过MicroMass Waters Xevo G2-XS Qtof液相色谱-高分辨质谱仪对产物进行高分辨质谱表征分析.

1.2 目标产物的合成优化

1.2.1 对甲苯二硫醚和S-对甲苯基硫代对甲苯基砜的合成优化

将0.25 mmol对甲苯磺酰肼置于10 mL Schlenk反应管中，加入1 mL溶剂，在-10 ℃下利用三通阀和真空水泵将反应管体内空气抽尽后充入101.325 kPa的相应气体，密封Schlenk反应管，然后将其置于所需温度的油浴锅中进行加热反应24 h. 反应停止后，通过薄层色谱(TLC)定性分析；将反应体系转移到50 mL圆底烧瓶中，通过旋转蒸发仪移除溶剂后，以纯石油醚为洗脱剂对剩余样品进行柱层析分离、提纯，即可得到目标产物对甲苯二硫醚；以石油醚和乙酸乙酯(v∶v′=15∶1)为洗脱剂对剩余样品进行柱层析分离、提纯，即可得到目标产物S-对甲苯基硫代对甲苯基砜. 具体的合成条件见表1. 首先以空气为反应氛围，当反应温度为80 ℃时，我们对不同的溶剂进行了筛选. 当用N,N-二甲基甲酰胺作溶剂时，可以得到分离产率32%的对甲苯二硫醚以及15%的S-对甲苯基硫代对甲苯基砜. 其他的溶剂如甲苯、1,2-二氯乙烷、乙醇、1,4-二氧六环、乙腈、水都可以得到相应的对甲苯二硫醚和S-对甲苯基硫代对甲苯基砜，产率相对较低. 而用乙酸乙酯作溶剂时，通过TLC只能检测到非常淡的对甲苯二硫醚产物点，但S-对甲苯基硫代对甲苯基砜的产率可以高达35%. 另外，该反应在二甲亚砜溶剂中也可以得到36%的S-对甲苯基硫代对甲苯基砜. 对于这类不需要催化剂的反应，我们认为溶剂和温度对反应有很大的影响，于是我们对反应温度进行了优化. 结果发现当温度降低到50 ℃时，对甲苯二硫醚产率降低到了16%，而薄层色谱显示S-对甲苯基硫代对甲苯基砜的点非常淡，难以有效地被分离. 因此，高的反应温度对反应是有利的. 当温度升高到140 ℃时，对甲苯二硫醚产率高达86%. 由于对甲苯二硫醚是通过对甲苯磺酰肼自身还原偶联构建的，因此氧化剂的存在对反应应该是不利的，所以我们尝试改变了反应的氛围. 当反应氛围为氮气时，产率只是略微提高到了89%；而用氧气时，产率也可以高达84%，这就说明氧气对反应影响比较小. 紧接着，S-对甲苯基硫代对甲苯基砜的合成条件也进行了进一步地优化. 尝试将温度升高到100 ℃，发现该反应在乙酸乙酯中，可以得到高达65%的收率. 然而，当以二甲亚砜为溶剂时，产率却降低到了28%. 通过对温度的优化，最终结果显示120 ℃时，S-对甲苯基硫代对甲苯基砜产率可高达85%；而在140 ℃时的产率只有56%. 与前面不同的是，氧气对于对于S-对甲苯基硫代对甲苯基砜的合成几乎是没有影响的.

表1合成条件的优化
Tab. 1Optimazationofreactionconditions

编号溶剂温度/℃反应氛围产率/%121N,N-二甲基甲酰胺80空气32152乙酸乙酯80空气< 5353甲苯80空气251841,2-二氯乙烷80空气26175二甲亚砜80空气15366水80空气20217乙醇80空气181981,4-二氧六环80空气28209乙腈80空气242410N,N-二甲基甲酰胺50空气16< 511N,N-二甲基甲酰胺100空气581112N,N-二甲基甲酰胺120空气75< 513N,N-二甲基甲酰胺140空气86< 514N,N-二甲基甲酰胺140氮气89< 515N,N-二甲基甲酰胺140氧气84< 516乙酸乙酯100空气< 56517二甲亚砜100空气202818乙酸乙酯120空气< 58519乙酸乙酯140空气< 55620乙酸乙酯120氮气< 58621乙酸乙酯120氧气< 585

1.2.2 对甲苯环己基砜的合成优化

在Schlenk反应管中依次加入对甲苯磺酰肼(0.25 mmol), 环己烷(1 mL)，氧化剂(0.75 mmol)和催化剂(10%). 将Schlenk反应管进行降温后，对反应体系进行抽真空，抽完真空再往Schlenk反应管中通入N2，该操作反复进行3～5次以确保Schlenk反应管中的气体均为N2. 然后将反应管放在所需温度的油浴锅进行加热反应24 h . 反应停止后，通过薄层色谱(TLC)定性分析；将反应体系转移到50 mL圆底烧瓶中，通过旋转蒸发仪旋蒸掉溶剂后，以石油醚为洗脱剂对剩余样品进行柱层析分离、提纯，即可得到目标产物. 通过上述对甲苯磺酰肼自身偶联得到的产物表明，中间体苯亚磺酸是可能存在的. 基于这一研究结果，我们将自由基氧化偶联应用到对甲苯环己基砜的合成中，对甲苯环己基砜合成条件的优化见表2.

表2对甲苯环己基砜合成条件的优化
Tab. 2Optimazationofreactionconditionsforpreparationof1-(cyclohexylsulfonyl)-4-methylbenzene

编号催化剂温度/℃氧化剂产率/%1溴化铜120二叔丁基过氧化物502氯化铜120二叔丁基过氧化物573一水醋酸铜120二叔丁基过氧化物684五水硫酸铜120二叔丁基过氧化物495氯化亚铜120二叔丁基过氧化物286碘化亚铜120二叔丁基过氧化物387氧化铁120二叔丁基过氧化物408氯化铁120二叔丁基过氧化物519七水硫酸亚铁120二叔丁基过氧化物3910六水氯化镍120二叔丁基过氧化物< 511乙酸钴120二叔丁基过氧化物15 12一水醋酸铜120过氧化氢(30%)< 513一水醋酸铜120叔丁基过氧化氢(70%)3514一水醋酸铜120乙酸碘苯2115一水醋酸铜120二氯二氰基苯醌016一水醋酸铜120过硫酸钾< 517一水醋酸铜120乙酸银018一水醋酸铜100二叔丁基过氧化物5119一水醋酸铜140二叔丁基过氧化物39

首先以氮气为反应氛围，反应温度为120 ℃，在二叔丁基过氧化物为氧化剂存在下，我们对不同的过渡金属催化剂进行了优化. 当二价铜盐作催化剂时，产率相对较高(49%～68%)，其中一水醋酸铜的活性最高. 我们也尝试了以一价铜盐作为催化剂，结果发现产率有一定程度的降低. 紧接着我们对廉价的铁催化剂也进行了筛选. 当用氧化铁、氯化铁、七水硫酸亚铁为催化剂时，也可得到中等左右收率的收率. 另外，当用六水氯化镍和乙酸钴作催化剂，反应基本是不能有效发生的. 通过以上优化可以得知，醋酸铜为最优的催化剂. 再确定了最优催化剂后，我们对氧化剂的催化效果进行了研究. 当用叔丁基过氧化氢和乙酸碘苯做氧化剂时，分别得到35%和21%左右的收率，而使用过氧化氢、二氯二氰基苯醌、过硫酸钾、乙酸银做催化剂时，几乎没有目标产物的生成. 通过对反应温度的优化，最终确立了120 ℃为该反应最佳的温度.

1.3 机理研究

1.3.1 控制实验

在标准条件下(图1)，当分别用对甲苯二硫醚和S-对甲苯基硫代对甲苯基砜为底物时，没有检测到对甲苯环己基砜的生成，这就说明对甲苯二硫醚和S-对甲苯基硫代对甲苯基砜不是该反应的中间体；而当用苯亚磺酸钠做底物时，可以得到65%的目标产物，说明苯亚磺酸根负离子很可能是中间体. 另外，当加入3.0当量的2,2,6,6-四甲基哌啶(TEMPO)自由攫取剂后，反应几乎完全被抑制了，此结论表明该反应为自由基单电子转移历程.

图1 控制实验Fig. 1 Control experiments

1.3.2 可能的反应机理

通过以上的控制实验以及以前的文献报道[13]，提出了一个可能的反应机理(图2). 首先，对甲苯磺酰肼在加热的条件下，可以通过脱氮气生成相应的苯亚磺酸1b. 1b在二价铜催化氧化下，转变为磺酰基自由基1c，1c也可以通过异构化转变为1d，它们互为一对平衡体. 叔丁基过氧化物在一价铜催化下，可以有效地生成叔丁基氧自由基，该自由基可以顺利地夺取环己烷中的氢原子，从而得到环己基碳自由基1g. 1g与1d通过自由基偶联可以快速地构建目标产物3aa. 在整个催化循环中，铜是由二价到一价，再由一价到二价的. 这也说明了为什么表1中一价铜催化活性低的原因.

图2 可能的反应机理Fig. 2 Proposed reaction mechanism

2 结果与分析

1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):δ=7.40～7.38(d,J=8.4 Hz,4H),7.20～7.18(d,J=8.4 Hz,4H),2.28(s,6H);13CNMR(100 MHz,d6-DMSO):δ=138.0,133.0,130.5,128.6,21.0.通过核磁数据分析，可确认目标产物为对甲苯二硫醚[5].

1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ=7.47～7.45(d,J=8.4 Hz,2H),7.26～7.20(m,4H),7.15～7.13(d,J=8.4 Hz,2H),2.42(s,3H),2.38(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3):δ=144.6,142.0,140.5,136.5,130.2,129.4,127.6,124.6,21.7,21.5.通过核磁数据分析，可确认目标产物为S-对甲苯基硫代对甲苯基砜[1].

1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ=7.32～7.30(d,J=7.6 Hz,2H),7.11～7.09(d,J=7.6 Hz,2H),3.02(m,1H),2.33(s,3H),1.97～1.94(m,2H),1.77～1.75(m,2H),1.35～1.25(m,6H);13CNMR(100 MHz,CDCl3):δ=136.9,132.8,131.2,129.5,77.3,77.2,77.0,76.7,47.1,33.4,26.1,25.8,21.1.通过核磁数据分析，可确认目标产物为对甲苯环己基砜[4].此外，通过理论计算HRMS(ESI-TOF):calcd.forC13H19O2S[M+H]+239.1106,最终发现的分子量为239.1113，误差为百万分之2.9，因此与理论计算分子量吻合.

3 结论

报道了一种溶剂控制的无催化剂条件下的通过对甲苯磺酰肼自身偶联构建对甲苯二硫醚以及S-对甲苯基硫代对甲苯基砜的合成方法，该方法无需任何催化剂，且操作简易，可以直接在空气的氛围中进行，为S-S键的构建提供了一种新的思路. 其次，利用对甲苯磺酰肼自身偶联过程中的中间体苯亚磺酸，我们成功开发了以廉价易得的铜盐作为催化剂以及过氧化二叔丁基为氧化剂的自由基催化体系，并将该体系首次应用到了甲苯环己基砜的合成中，这为有机合成化学提供了一种有效构建C-S键的绿色新策略.