4 081例住院孕妇妊娠期肝内胆汁淤积症发病率及分布特征

李意杰 刘海燕 韩文晖 胡安群 汪 艳 熊海燕,2,3,4 郑英杰,2,3,4

(1复旦大学公共卫生学院流行病学教研室 上海 200032; 2复旦大学公共卫生安全教育部重点实验室 上海 200032; 3国民健康社会风险预警协同创新中心 上海 200032; 4复旦大学国家卫生计划生育委员会卫生技术评估重点实验室 上海 200032;5安徽省安庆市立医院检验科,6妇产科 安庆 246003)

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP),又名产科胆汁淤积,是发生在孕妇妊娠中晚期的特有的并发症,是一种可逆的胆汁淤积[1]。ICP主要表现为皮肤瘙痒、肝功能异常,在分娩后4～6周恢复正常;有少数孕妇会出现黄疸,但症状和体征多于分娩后自发性消失[2-3]。

ICP在全球总的发病率为0.7%[4],波动范围为0.1%～15.6%[5],呈现出明显的种族性和地域性[6-7]。在中国,有1%～5%的孕妇受到ICP的影响[8]。ICP的危险因素包括[9]:慢性肝胆基础疾病、口服避孕药、家族ICP病史、前次妊娠病史、双胎妊娠、人工授精等。ICP会增加母婴不良妊娠结局的发生,包括早产[10]、羊水胎粪污染[11]、死产[11]、胎儿宫内窘迫[12]、新生儿呼吸困难[12]等,增加孕产妇剖宫产分娩率和婴儿死亡率,严重危害了母婴健康及其生命质量,值得引起临床重视。

目前,国内外对ICP的研究主要集中于病因学及发病机制、流行状况及其与母婴不良结局的关联研究,有关ICP在中国局部地区的发病率及分布特征的研究较少。本研究采用基于医院的回顾性队列研究,选取了我国华东地区经济适中的城市——安徽省安庆市的安庆市立医院为研究实施的具体现场。通过对安庆市立医院初诊孕妇队列的回顾性分析,计算ICP的发病率,通过三间分布描述ICP在安庆市的流行病学特征。

资 料 和 方 法

研究对象选取2014年1月1日至2015年3月31日期间,在安庆市立医院产科初次就诊并定期接受正规孕期保健和检查的所有孕妇作为研究对象的总体,根据孕妇就诊时间逐人纳入研究,进行基线和随访调查。

纳入和排除标准研究对象的纳入标准为所有住院分娩、妊娠结局为活产的孕妇。排除标准:(1)妊娠结局为非活产分娩的孕妇,包括死胎、流产、引产等;(2)ICP相关诊断记录缺失的孕妇。

诊断标准根据中华医学会妇产科学分会产科学组2015年发表的妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南[9],ICP的诊断要点如下:空腹血总胆汁酸(total bile acid,TBA)水平≥10 μmol/L且出现其他原因无法解释的皮肤瘙痒症状的孕妇可诊断为ICP;TBA水平正常,但伴有其他原因无法解释的肝功能异常,主要是血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草转氨酶(aspertate aminotransferase,AST) 水平轻、中度升高的孕妇可诊断为ICP;皮肤瘙痒多在产后24～28 h消退,肝功能在分娩后4～6周恢复正常。在本研究中,ICP的诊断基于临床诊断记录结合数据库中的临床指标(以TBA水平为主)。

资料收集在孕妇知情同意后,结合住院记录,对初诊孕妇进行详细的基线、孕期随访和临产时问卷调查。孕妇经指导完成《安庆市孕妇健康情况调查表》,主要收集的资料有:孕妇的一般人口学特征(包括年龄、婚姻状况、职业、收入、受教育程度、籍贯、居住地等)、孕前健康状况、疾病史、孕产史等。孕妇分娩后,根据孕妇住院号从医院电子信息系统中导出孕妇的住院病历、出院记录和分娩记录。

数据库建立医院电子病例信息系统所取得的孕妇住院资料与问卷调查结果以住院号为连接字段匹配,形成最终分析用数据库。数据录入使用EpiData 3.1软件。在Excel建立包括问卷调查信息、随访结果及实验室结果的总数据库。

结 果

一般情况依据纳入和排除标准,队列中共纳入了4 226名初次就诊、定期接受正规孕期保健并知情同意的孕妇,排除问卷记录有误3例,引产1例,无住院或分娩记录26例,未分娩出院36例,无TBA指标及ICP入院诊断记录的孕妇79例,最终共有4 081名孕妇纳入分析。其中349例被诊断为ICP,诊断依据为入院诊断记录结合实验室诊断标准。在4 081名孕妇中,年龄范围为15～47岁,平均年龄为(28.14±4.64)岁;孕周范围为26～42周,平均孕周为(38.00±2.21)周,绝大多数(99.9%)处于妊娠晚期;HBV携带者有422例(10.3%);民族大多(99.8%)为汉族,极少数为回族、苗族等;婚姻状况大多数为已婚(93.6%);居住地主要为安庆市(91.7%),部分居住地在池州市(6.5%)(因靠近安庆市选择就近就医)。

孕妇ICP病例的基本特征在349例 ICP孕妇中,年龄范围为18～42岁,平均年龄为(27.85±4.78)岁;孕周范围为26～42周,平均孕周为(37.07±2.29)周,绝大多数(99.7%)处于妊娠晚期;HBV携带者有54例(15.47%);平均TBA水平为(22.90±19.44) μmol/L;民族大多(99.7%)为汉族;婚姻状况大多数(95.1%)为已婚;居住地主要为安庆市(87.2%),还有一部分居住地在池州市(11.3%)。

孕妇ICP发病率纳入研究的4 081例孕妇中,患有ICP者349例,发病率为8.55% (95%CI:8.11%～8.99%)。

孕妇ICP发病率的人群分布特征

年龄 将所有纳入研究的孕妇按照不同年龄段进行分组统计(表1)。各个年龄组的发病率差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 安庆市立医院不同年龄孕妇的ICP发病率Tab 1 The incidence of ICP in different age groups in Anqing Municipal Hospital (n)

χ2=6.86,v=4,P=0.14.

入院时孕周 依据不同孕周进行分组统计(表2),不同孕周的发病率差异有统计学意义(P<0.05)。ICP发病率在入院孕周为34～37周的孕妇中发病率最高,为18.40%。

表2 安庆市立医院不同孕周孕妇的ICP发病率Tab 2 The incidence of ICP in different gestational weeks in Anqing Municipal Hospital (n)

χ2=107.38,v=4,P<0.000 1.

其他人群分布特征 由表3可见,未发现妊娠胎数、产次、疾病史(糖尿病、贫血、高血压)、婚姻情况、家庭人均月收入、孕妇饮酒情况与ICP发病率有关;孕妇ICP发病率随着其受教育程度的升高而呈下降趋势,差异有统计学意义(P<0.05)。受教育年限≤9年(学历不超过初中)时,发病率为11.35%,受教育年限>16年(学历高于本科)时,发病率为5.88%;HBV携带者的发病率比非HBV携带者高,为12.80%,差异有统计学意义(P<0.05)。

孕妇ICP发病率的时间分布特征

季节分布 对纳入的4 081例孕妇依据ICP发病的季节进行统计(图1),不同季节的ICP发病率差异无统计学意义(P=0.36)。

月份分布 将纳入的所有孕妇依据发病的月份进行统计,每个月ICP的发病率见图2,不同月份的ICP发病率差异无统计学意义(P=0.45)。

表3 安庆市立医院孕妇ICP发病率的其他分布特征Tab 3 Other characteristics of ICP in Anqing Municipal Hospital (n)

孕妇ICP发病率的空间分布特征 将纳入的所有孕妇依据不同居住地址进行统计,居住在安庆市的孕妇ICP发病率为8.12% (301/3 705),居住在池州市的孕妇ICP发病率为14.83%(39/263),其差异具有统计学意义(χ2=14.09,P<0.001)。

讨 论

本研究发现,安庆市立医院的孕妇队列中,ICP发病率为8.55% (349/4 081),在受教育程度较低、妊娠晚期(34～37孕周)、携带HBV的孕妇中发病率较高,且在空间上也有一定的分布趋势,居住地为安徽省池州市的孕妇发病率更高。

既往研究结果显示,在中国有1%～5%的孕妇受到ICP的影响[8],不同地区报道的ICP发病率也有较大差别。在上海、重庆、成都的研究中,ICP的发病率分别为3.4% (74/2 153)[13]、8.3% (501/6 028)[14]和5.2% (1241/23 865)[15]。本研究为单中心研究,得出安庆市立医院的ICP发病率为8.55% (349/4 081),与既往其他地区的研究相比并未见明显差异。

Heinonen等[16]报道ICP在≥35岁的高龄孕妇中更常见,表明高龄可能为ICP高危因素。本研究中,在≥36岁的孕妇中ICP发病率未发现明显的升高趋势,与其他年龄组差异无统计学意义,可能与本研究纳入的高龄孕妇不多有关。

孕妇患ICP的概率在妊娠34～37周明显增高,发病率在18%以上。在≤30周的孕妇中,仅6例患ICP,孕30周以后发生ICP的孕妇为98.9% (345/349),这与Sharma等[17]在48例ICP患者中发现96%的ICP发生在孕30周以后的结论基本相符,即ICP主要发生在妊娠晚期(28～40周)。本研究提示应在妊娠晚期,尤其在孕34～37周加强对ICP的筛检。

χ2=3.22,v=3,P=0.36.

图1安庆市立医院孕妇ICP发病率的季节分布
Fig1SeasondistributionoftheincidenceofICPinAnqingMunicipalHospital

χ2=10.89,v=11,P=0.45.

图2安庆市立医院孕妇ICP发病率的月份分布
Fig2MonthdistributionoftheincidenceofICPinAnqingMunicipalHospital

既往研究提示,ICP的发生具有地域、种族和季节性特征,可能与研究地区饮食中硒元素的水平密切相关[18-19]。ICP发病率在智利和斯堪的纳维亚半岛较高,根据美国食品与营养委员会推荐的标准,这些国家和地区都属于“低硒区”[18]。同时,在这两个地区的ICP发生具有明显的季节性[19]。在当地,夏季膳食中硒水平较高、冬季膳食中硒水平较低,因此夏季发病率较冬季低[19]。

本研究未发现ICP的发生有明显的季节性,可能是因为该地居民饮食习惯与既往研究地区差别较大,在不同季节的膳食中的硒水平无较大差异;但是本研究发现ICP的发生有较明显的地域差异,居住地在安徽省池州市的孕妇ICP发病率为10.68%,明显高于居住地在安徽省安庆市的孕妇。根据《池州市富硒土壤资源地球化学调查项目》[20]显示,安徽省池州市富硒及硒元素丰富土壤面积(硒含量为0.35～3.0 μg/g)共计4 488平方公里,占全市国土面积的53.49%。池州市的硒含量丰富,但ICP发病率比安庆市更高,这与既往研究的结论相反,提示除饮食中硒元素含量外,还可能存在其他因素导致该地域差异。具体原因还需对池州市居民膳食中的硒元素摄入水平、生活习惯与其他环境因素进行进一步分析,也为未来的研究提示了可探索的研究方向。

此外,不同文化水平孕妇的ICP发病率的差异具有统计学意义,孕妇的文化水平越高、ICP的发病率就越小。可能因为文化水平更高的孕妇在孕期的生活和饮食习惯更加科学,对避孕知识更为了解,避免使用口服避孕药等。这些因素是否在一定程度上能够预防ICP的发生,需要进一步调查完善。

在中华医学会发布的ICP诊疗指南[9]中提到,慢性肝胆基础疾病,如丙型肝炎、非乙醇性肝硬变、胆结石或胆囊炎、非乙醇性胰腺炎等为ICP发病的高危因素,并未强调乙型肝炎。在既往研究中,关于乙型肝炎与ICP关联的研究也较少。在本研究中,携带乙型肝炎病毒(HBV)的孕妇ICP发病率为12.80%,高于非HBV携带者,提示携带HBV可能是ICP的高危因素之一。

ICP的筛检应重点关注妊娠晚期、文化水平低、携带HBV的孕妇。在围产期,尤其是孕30周以后的孕妇应加强临床监护。胆汁酸水平是诊断ICP最敏感的指标,可能会先于其他肝脏血清指标发生异常[2]。因此,在孕30周以后动态观察血清胆汁酸的变化尤为重要。有研究表明,在应用积极管理策略的ICP患者队列中,围产儿发生不良结局的概率降低[10]。早期在对发病的高危人群进行筛检,发现孕妇血清胆汁酸水平的异常变化,便于对孕妇采取积极的管理策略,以减少围产儿不良结局的发生,提高母婴的生活质量和健康水平。

本研究的局限性在于:本研究仅以安庆市立医院一家机构为研究地点,为单中心研究,代表性存在不足;通过记录联结医院电子信息系统,仅收集了住院数据,缺乏门诊数据,可能存在诊断上的缺漏导致低估;激素与ICP的发生密切相关,但在本研究中未收集关于口服避孕药的使用信息,而口服避孕药与妇女的年龄、文化水平也有一定关联,需进一步研究加以证实;只针对活产孕妇分析ICP发病率,对ICP可能引起的非活产结局(如死产、死胎等)可能低估;部分变量信息缺失,可能影响分布特征的分析;不能很好地解释安徽省池州市的高ICP发病率。

综上所述,在本研究中,ICP的发病率为8.55%,妊娠晚期(尤其是34～37孕周)、受教育程度较低、携带HBV的孕妇发病率更高,提示具有这些特征的孕妇需引起注意,加强监测。可针对这些特征对ICP的危险因素进一步探索。