细菌的反击

世界危机重重——一如我们所知，但由于某些危险因素持续进化，所有风险也相应增大。埃博拉病毒和流感可产生适应性。伊斯兰国可以改变战术;金正恩可以转变态度。眼下，专家警告称我们已经进入了“后抗生素时代”，在这个时期内，每年会有越来越多的人——这个数目可达数十万——遭受各种病毒感染造成的痛苦，甚至会死亡，而过去用抗生素就能轻松地控制这些病毒。

世界卫生组织将抗生素抗药性列为21世纪最大的威胁之一。世界经济论坛称之为人类健康和全球经济的“潜在灾难”。单单一种这类细菌——具有多重抗药性的金黄色酿脓葡萄球菌（Staphylococcus aureus）——仅在2011年，就在美国造成了1.1万余人死亡，再加上其他具有抗药性的细菌，每年在世界范围内能夺去数十万人的生命。

这一切都是怎么发生的呢？它结合了达尔文的自然选择学说（即：用一种抗生素攻击一批细菌，最顽强的细菌将存活下来）和新近发现的一种进化机制，产生出一种由于太过违背直觉，连查尔斯·达尔文都不曾想象过的现象：水平基因转移。指的是基因超越界限——在个体之间、物种之间，甚至是生物王国之间水平转移的现象。20世纪50年代，一位研究者称之为“感染性遗传”。基因组测序显示，这种DNA的水平转移在生命的历史进程中具有深远的意义，这种情形在细菌之间尤其常见，对抗生素抗性基因的传播具有独特意义。

20世纪60年代初，一位名叫渡边勉的日本科学家预见到了这一天。经过与日本同事数年的合作，他于1963年发表了一篇英文论文，他在论文中采用了较早的一种说法，将抗生素抗性现象称为“一个‘感染性遗传的例子”。

为应对菌痢病人的增加，日本人自第二次世界大战后就展开了工作。战后的物资匮乏、混乱以及卫生和医疗保健设施被破坏殆尽或许导致了问题的恶化，但其最直接的原因还是志贺氏杆菌（Shigella）属感染。首选的治疗方法是使用磺胺类药物;当志贺氏菌菌株出现抗药性，医务人员就会采用更新的抗生素，例如链霉素和四环素。

1953年，志贺氏菌菌株对这两种药物也出现了抗药性，然而每类菌株只对一种药物具有抗药性，使用另一种药物仍能将其治愈。随后在1955年，一名在香港逗留过的日本女性因患痢疾回国，其粪便中的志贺氏杆菌被检测出对多种抗生素具有抗药性。自那时起，抗药性迅速传播开来，在20世纪50年代末，日本发生了一场对四种抗生素——磺胺、链霉素、四环素和氯霉素——均具有抗药性的志贺氏杆菌超级病菌造成的痢疾大爆发。

当研究人员发现这种现象并不仅限于志贺氏杆菌时，情况就更严重了。大肠杆菌（Escherichia coli）的某些培养菌——这些培养菌取自被具有抗药性的志贺氏杆菌感染的病人——对同样的药物表现出抗药性。因此大肠杆菌似乎也具备相同的基因。一组抗药性基因明显发生了水平转移，很可能是在病人的脏器内，从一种病菌转移到另一种病菌上的，而且这种转移并不限于志贺氏杆菌和大肠杆菌之间。进一步的研究表明，它能够发生在不同物种之间，甚至从一个属到另一个属，能在大量存在于人体肠道内的几乎所有肠杆菌的菌群间转移。

这些能轻易穿越界限实现转移的究竟是什么基因？渡边和一位名叫深泽俊夫的同事提出一种假设：那是一种游离基因，一种在细菌细胞内自由活动的遗传因子，与细胞的单染色体不相连。游离基因是一小段DNA，有时是像手镯一样的环形，独立于细胞的染色体而存在和复制。它能形成对普通生命并非必要却能在紧急时刻派上用场的基因特质，例如耐寒性和对某种毒素的免疫。

病菌与消灭病菌：一场真刀真枪的较量

青霉素发现于1928年， 20世纪40年代早期经研发投入医疗，对治疗各类葡萄球菌（Staphylococcus）卓有成效。但到了1955年，具有青霉素抗药性的葡萄球菌菌株开始出现，尤其是在医院里，范围涉及从悉尼到西雅图的南北半球。

甲氧苯青霉素于1959年問世，对具有青霉素抗药性的金黄色葡萄球菌的疗效尤其显著。但到了1972年，英国、美国、波兰、埃塞俄比亚、印度和越南均出现了对甲氧苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌。

万古霉素于1972年问世，因其能抑制对早前药物产生抗药性的各种病菌而得名。但到了20世纪80年代末，肠球菌（Enterococcus）中一种名为vanA的基因对万古霉素产生了抗药性，不到十年，vanA基因就从肠球菌转移到了葡萄球菌，包括金黄色葡萄球菌。到1996年，日本出现了万古霉素抗药性葡萄球菌感染，而在21世纪初，这种抗药性出现在了美国。这还只是个开始。

——戴维·夸曼

艺术家倪传婧致力于创作“令人胆寒的讽刺作品”：一度用来杀死病菌的抗生素却帮助病菌产生了抗药性。在这张图片中，注入胃部的抗生素培养出了一种“比其同类更为巨大的超级螺旋菌”，她说，“它由大量药片喂养而成，表明了每种抗生素的过度使用正如何令病菌变得更为强大。”

渡边在1963年发表了一篇论文，向科学界公布了深泽和他已经用日语表达过的观点：对链霉素和其他三种抗生素的多重抗药性被写在游离基因中。这种游离基因解释了无害的普通大肠杆菌之类的细菌是如何在转瞬间越过物种的界限，将多重抗生素抗药性的特性转移给痢疾志贺菌（Shigella dysenteriae）之类的危险细菌的。后来，“游离基因”被一个同义词“质粒”取代。科学家目前认为，质粒是抗生素抗药性基因——有时是一批多重抗药性基因——在各个种类的细菌之间转移的主要机制。

近些年最发人深省的进展是，两年前一个中国科学家团队公开声称，他们在从一头猪身上分离出的大肠杆菌菌株中发现了一种对黏菌素具有抗药性的基因，这种抗生素曾被称为“对人类医学至关重要”，其作用堪比最后一道防线。

他们将该基因命名为mcr-1。他们的发现最令人胆寒之处在于，mcr-1基因存在于一个质粒上，也就是说它可以通过水平转移，轻松、迅速地从一种细菌转移到另一种细菌上。

中国科学家的声明发出后不久，就有许多其他科学家发表论文称，他们也在质粒上发现了mcr-1基因——检测样本包括一名83岁的瑞士男子的尿液、丹麦的鸡肉、佛兰德的小猪、柬埔寨一名住院儿童的粪便等。这说明黏菌素或许很快也会对许多种多重抗药性细菌失效。

与此同时，渡边勉的影响远播千里，为越来越多的人所了解。一名叫做斯图尔特·B. 利维的美国年轻人正准备暂时离开医学院，去从事一份研究员的工作，他听说此事后特意在1962年安排了几个月时间，到渡边位于东京庆应义塾大学的实验室工作。这是一次具有创造性意义的经历。

医学博士斯图尔特·利维目前是塔夫茨大学医学院的教授，也是在抗生素的使用、过度使用和抗药性领域享有国际盛誉的专家。我到他位于波士顿唐人街外一座浅褐色大楼八层的办公室拜访他时，他追忆起了渡边。

让人们生活得更好、更久的抗生素，也让我们的细菌敌人变得更加难以战胜。

“我们在没有空调的实验室里工作，”利维说，“特别、特别热。又热又潮湿。”利维的实验室工作台位置较高，他能从上方瞥见渡边教授穿着短袖衫做实验，“因为实在太熱了”。有人会按时拿来一根软管朝着教授喷水帮他降温。渡边个头不高，比利维矮几厘米，说一口地道的英语，与学生和博士后们相处时的态度很直接。他会和年轻的同事们一起在校园里骑自行车，有时会在晚上带几个人到酒吧唱卡拉OK。前往费城参加一次科学会议时，渡边与利维的父母住在一起，他们就住在会场附近。“我很高兴，”利维说，“因为我对他有种莫名的崇拜。” 渡边是一位充满活力的导师，一名专注且威严的日本科学家。渡边后来怎么样了？我不禁好奇。

“他患胃癌去世了，”利维说，“当时大概40多岁或者50出头。”

完成医学研究后，利维追求着他保护全球人类免受超级细菌侵扰的终生使命。1992年，他出版了一本著作，书名叫做《抗生素的利与弊》——这些在20世纪让人们生活得更好、更久的药物，同时也迫使我们的细菌敌人去适应进化的挑战，并由此而变得更加难以战胜。

利维在书中写道，早在渡边的年代，通过质粒转移的抗药性基因的扩散，就让“微生物学家和医学科学家对基因转移的理解拓宽到不曾想象的程度。”

那时它的意义还没能被广泛理解——但如今人们意识到了，它们正在席卷全球，速度之快仿佛基因可以横向跳跃。

“错综复杂的”调查

《国家地理》杂志撰稿人戴维·夸曼曾在2007年10月号上首次发表了关于传染病的报道《致命接触》。这篇文章改编自戴维·夸曼的著作《错综复杂的树》，本书于2018年8月14日由西蒙与舒斯特出版公司出版。