加减毓麟汤配合西医序贯疗法治疗卵巢早衰脾肾阳虚证疗效及对血清INHB、VEGF的影响

史艳馨,徐 晶

(新疆乌鲁木齐市中医医院,新疆 乌鲁木齐 830000)

卵巢早衰发病率为1%～3%，多见于30～40岁人群，而低于30岁女性患病率约为0.1%，20岁之前发病率约为0.01%，近年该病发病率呈升高趋势，且具有年轻化趋势[1]。卵巢早衰已成为临床常见疾病，不仅给患者带来妇科及生殖方面困扰，且可增加代谢、神经系统及心血管疾病发生率，降低患者生活质量。西医认为卵巢早衰与遗传学因素、免疫学因素、医源性因素等密切相关，治疗以卵巢功能替代治疗、恢复、保存等为主，虽可取得一定疗效，但部分患者症状并未明显改善[2]。中医虽无卵巢早衰病名，但根据其临床表现可归于“闭经”“不孕”范畴，认为卵巢早衰病机主要为机体禀赋不足及肾气不盛，长期导致冲任气血不足而引起闭经；而七情内伤、饮食不节、大病久伤等也可引起冲任阻滞、衰少而导致闭经，临床治疗以健脾补肾活血为主[3-4]。戊酸雌二醇片、黄体酮胶囊序贯疗法为临床常用治疗方式之一，而加减毓麟汤以莬丝子、太子参为君，并以白术、熟地黄等为臣，具有健脾益气、滋肾助阳功效。基于此，本研究观察了加减毓麟汤配合西医序贯疗法治疗卵巢早衰脾肾阳虚证疗效及对血清抑制素B(INHB)、血管内皮生长因子(VEGF)的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2014年5月—2016年9月本院收治的94例卵巢早衰患者，均符合《中医病证诊断疗效标准-绝经前后诸症(更年期综合征)》脾肾阳虚证中医诊断标准[5]：①患者40岁之前出现闭经或者月经周期紊乱；②夜寐难安、五心烦热；③烘热汗出；④头晕耳鸣；⑤腰膝腿软；⑥带下量少；⑦舌质红，苔黄或者无苔；⑧脉细数，符合①+其余任三项即可诊断。且符合卵巢早衰西医诊断标准[6]：40岁之前出现>4次闭经，且≥2次血清卵泡刺激素(FSH)水平高于40 IU/L，雌二醇(E2)水平低于73.2 pmol/L，且具有不孕、不育病史，伴或者不伴有潮热汗出、失眠、记忆力减退等即可诊断。94例卵巢早衰患者近3个月均未服用激素治疗，且无明显器质性疾病，均排除生殖系统肿瘤、先天性生殖系统发育异常、合并脏器严重功能不全者，对本研究所用药物过敏及合并精神类疾病难以配合治疗者。将94例患者随机分为2组：对照组47例，年龄25～39(34.6±4.9)岁；体质量指数20.5～25.9(23.5±2.2)kg/m2。观察组47例，年龄24～38(33.9±4.5)岁；体质量指数20.6～26.3(23.4±2.1)kg/m2。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予西医序贯治疗：戊酸雌二醇片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130009， 1 mg/片)口服，1 mg/次，1次/d；治疗第11天开始加服黄体酮胶囊(浙江医药股份有限公司，国药准字H20130336)，0.1 g/次，2次/d；21 d为1个周期，于停药第5天重复用药，连续3个用药周期为1个疗程，连续治疗2个疗程。观察组于对照组治疗基础上给予加减毓麟汤治疗，组方：太子参15 g、菟丝子15 g、麸炒白术10 g、熟地黄10 g、蛇床子3 g、女贞子15 g、茯苓10 g、杜仲10 g、墨旱莲15 g、当归10 g、黄精10 g、川芎5 g、红花5 g、甘草6 g。1剂/d，水煎于早晚分服，连续服用21 d为1个周期，于停药第5天重复用药，连续3个用药周期为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标 ①中医证候积分：治疗前后根据《中药新药临床研究指导原则》[7]对中医证候烘热汗出、五心烦热、失眠多梦、耳鸣心悸、头晕乏力、腰膝腿软、带下量少、舌象、脉象进行评分。②血清INHB、VEGF水平：分别于治疗前后采取酶联免疫吸附法测定血清INHB、VEGF水平。③血清FSH、E2水平：分别于治疗前后测定血清FSH、E2水平。④临床疗效：于治疗结束后对2组疗效进行评估。痊愈：临床症状及体征消失，患者月经周期恢复正常，且停药后维持3个月经周期以上，血清FSH、E2水平接近正常；显效：症状及体征明显好转，月经周期接近正常(40 d以内)，治疗期间患者月经来潮2次以上，血清FSH、E2明显改善；有效：症状及体征有所好转，治疗期间月经来潮1次或以上，FSH、E2无较大改变；无效：症状及体征无改善甚至加重，连续治疗2个月无月经，FSH、E2无改变[8]。痊愈+显效+有效为总有效。⑤不良反应：记录2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 2组中医证候积分比较 2组治疗后烘热汗出、五心烦热、失眠多梦、耳鸣心悸、头晕乏力、腰膝腿软、带下量少、舌象、脉象评分均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较±s,分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.2 2组血清INHB、VEGF水平 2组治疗后血清INHB、VEGF水平均高于治疗前(P均<0.05),且观察组高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清INHB、VEGF水平比较±s,ng/L)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.3 2组血清FSH、E2水平比较 2组治疗后血清FSH水平均低于治疗前(P均<0.05),E2水平均明显高于治疗组(P均<0.05)，且观察组改善情况优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清FSH、E2水平比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.4 2组疗效比较 观察组治疗后总有效率高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.5 2组不良反应比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

卵巢早衰以月经改变、雌激素水平降低及相应并发症表现为主要临床症状，包括闭经、尿频、尿急、性交痛、甲状腺功能减退及肾上腺功能降低等，一定程度上降低患者生活质量，并增加心理负担[9]。现代西医理论认为，卵巢早衰发病机制复杂，其中遗传学因素认为维持卵巢功能正常基因区域缺乏与该病密切相关，且约10%卵巢早衰患者具有家族史表现；免疫学因素则认为该病为免疫损伤所致，可能为机体免疫功能亢进而产生相应抗体，并与卵巢部分成分相结合而导致卵巢损伤；此外，机体促性腺激素作用障碍、手术损伤及心理障碍等均为卵巢早衰发生重要因素[10-11]。有研究认为卵巢早衰主要病理机制为卵巢储备功能降低，INHB由颗粒细胞产生，可作用于脑垂体等而抑制FSH水平升高，其水平降低表明卵巢储备功能降低；VEGF具有促进内皮细胞增殖、迁移等作用，其水平升高有助于新生血管形成，促进卵巢血液供应[12-13]。目前，西医治疗卵巢早衰多采用戊酸雌二醇片、黄体酮胶囊序贯治疗，可作用于子宫内膜而促进其增殖分泌，有效改善卵巢早衰相关症状，但总体疗效不是十分理想。

祖国医学对卵巢早衰研究已有多年历史，认为肾虚为根本病机。肾脏为机体先天之本，主藏血，而精血同源，肾脏功能正常与否则与能否为行经、胎孕提供足够物质密切相关，肾虚则机体肾精温化不足，导致冲任气血不畅、月水不至，故表现为闭经等[14]。脾脏为机体后天之本，作为气血化生之源，其功能正常与否与机体能否化源充足密切相关，机体脾虚，则健运失常、冲任亏虚，导致月经过少甚至闭经[15-16]。中医治疗卵巢早衰以健脾益气、滋肾助阳为主。加减毓麟汤所用太子参具有补脾益肺、补虚补气功效；菟丝子可发挥补肾健脾作用，并可补阳滋阴；麸炒白术则可健脾胃、滋肾阳；熟地黄可填精益髓、滋阴补血；蛇床子具补肾功效；女贞子则可滋肝养肾；杜仲可补肝肾及强筋骨，有助于改善卵巢早衰腰膝腿软等症状；墨旱莲滋补肝肾；当归补血活血、调经止痛；黄精可补气、健脾、补肾；川芎活血行气；红花可活血通经、散瘀止痛。诸药共用，可共同发挥补肾健脾功效[17]。现代药理学研究表明，太子参含有多种微量元素及氨基酸，具有提升机体免疫力等作用，可有效缓解卵巢早衰相关症状；女贞子含可抑制脑脂质过氧化物形成有效成分，可有效发挥抗疲劳及促进机体免疫能力作用；杜仲含有多种微量元素，参与机体内分泌系统及免疫功能调节，可明显改善卵巢功能[18-20]。

本研究结果显示，2组治疗后中医证候评分均明显降低，且观察组明显低于对照组；2组治疗后血清INHB、VEGF、E2水平均明显高于治疗前，FSH水平均明显低于治疗前，且观察组明显高于或低于对照组；观察组治疗后总有效率显著高于对照组；2组不良反应均较少。提示加减毓麟汤配合西医序贯疗法治疗卵巢早衰脾肾阳虚证疗效较佳，可明显改善相关症状，调节激素水平，显著升高血清INHB、VEGF水平，且安全。