补肾祛瘀中药联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌疗效及对雌激素、骨密度、骨转换指标的影响

欧柳菁

(北京市仁和医院，北京 102600)

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，流行病学报道显示，其发病率和发病人数均高居我国女性恶性肿瘤首位[1]。大量临床研究证实，对于绝经后激素受体阳性乳腺癌患者应首选内分泌治疗，可通过有效抑制外周雄激素转化为雌激素，拮抗芳香化酶活性而达到抗肿瘤作用[2]；其在延缓疾病进展方面具有一定效果，但长期应用后可影响机体雌激素水平，诱发内分泌综合征、骨质疏松等多种并发症，严重影响治疗依从性和耐受性[3]。中医药近年来在恶性肿瘤辅助治疗中得到广泛应用，且中药方剂联合内分泌疗法用于绝经后激素受体阳性乳腺癌治疗在缓解相关症状体征、降低骨量丢失及改善临床预后方面较西医疗法更具优势[4]。2014年6月—2016年8月，笔者观察了补肾祛瘀中药联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌的疗效及对雌激素、BMD、骨转换指标的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 本研究经医院伦理委员会批准。选取我院上述时期收治的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者100例，均符合《临床肿瘤内科手册》[5]西医和《中药新药临床研究指导原则》[6]中医诊断标准，均完成手术治疗及常规辅助化疗，处于绝经状态，雌激素或孕激素受体(+)，且患者及家属知情同意；排除入组前12周应用研究相关药物者，合并远处转移、内分泌系统疾病者，其他系统恶性肿瘤者，过敏体质者，心脑肝肾功能障碍者，精神系统疾病者及临床资料不全者。将患者随机分为2组：对照组50例，年龄55～74(61.73±5.90)岁；绝经时间4～16(10.73±2.90)年；内分泌治疗时间15～29(21.37±5.20)个月。观察组50例，年龄56～73(61.66±5.87)岁；绝经时间4～17(10.65±2.94)年；内分泌治疗时间15～28(21.55±5.24)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2 治疗方法 2组均在术后给予卡培他滨(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字H20073024，规格：500 mg)2 500 mg/(m2·d)早晚餐后分服，第1—14天，停用7 d后开始下1个疗程；在此基础上，对照组给予依西美坦(海南通用同盟药业有限公司生产，国药准字H20020010，规格：25 mg)口服，25 mg/次，1次/d；碳酸钙D3(北京康远制药有限公司生产，国药准字H20090334，规格：每片含钙500 mg/维生素D35 μg)口服，600 mg/次，1次/d。观察组则在对照组治疗基础上加用补肾祛瘀中药治疗，组方：熟地黄20 g、骨碎补15 g、菟丝子15 g、杜仲15 g、当归15 g、枸杞15 g、山茱萸10 g、独活10 g、红花10 g及川芎10 g，每天1剂，早晚分服。2组均治疗6个月。

1.3 观察指标 依据《中医病证诊断疗效标准》[7]对腰膝酸软、五心烦热、眩晕耳鸣、口燥咽干及潮热盗汗进行评分。采用Kupperman 评分对围绝经期症状程度进行评价。采用放射免疫法检测E2水平，全自动骨密度检测仪检测BMD水平，酶联免疫吸附法检测Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)及骨钙素N-端中分子片段(N-MID)水平。参照文献[7]标准评定临床疗效。显效：相关症状体征明显缓解或消失，E2水平恢复正常；有效：相关症状体征有所缓解，E2水平降低但未复常；无效：未达上述标准。统计2组不良反应发生情况。

2 结 果

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较 治疗后2组腰膝酸软、五心烦热、眩晕耳鸣、口燥咽干及潮热盗汗积分均显著降低(P均<0.05)，且观察组积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后中医证候积分比较±s,分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.2 2组治疗前后Kupperman评分比较 治疗后2组Kupperman评分均显著降低(P<0.05)，且观察组评分显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 2组治疗前后E2水平比较 治疗后2组E2水平显著降低(P<0.05)，且观察组显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 2组治疗前后BMD和骨转换指标水平比较治疗后2组BMD水平均显著提高(P均<0.05)，β-CTX和N-MID水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组上述指标水平变化较对照组更显著(P均<0.05)。见表4。

表2 2组治疗前后Kupperman 评分比较±s,分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组治疗前后E2水平比较±s,pg/mL)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后BMD和骨转换指标水平比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.5 2组临床疗效比较 观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组临床疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.6 2组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组不良反应发生情况比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

目前内分泌疗法已成为激素受体阳性乳腺癌患者主要治疗手段之一，但因其对机体内雌激素水平影响较大，常因高雌激素水平导致甲状旁腺素、1, 25-二羟基维生素D3合成减少，肠道对于钙离子吸收降低[8]；同时雌激素水平下降还可抑制成骨细胞功能，刺激破骨细胞增殖，这被认为是导致患者骨质疏松及骨折多发关键原因；此外绝经后乳腺癌行激素替代疗法可增加远期复发转移风险[9]。BMD是目前对骨丢失量进行评价的主要指标之一，其水平与继发骨折出现几率间存在相关性[10]。大量临床报道显示，骨代谢指标可更敏感地反映机体骨质疏松状态，其中以β-CTX和N-MID应用最为广泛，均能够显示机体Ⅰ型胶原沉积情况，而两者水平上升则提示机体对于骨质吸收能力增强[11]。已有研究显示，绝经后乳腺癌体内雌激素合成依赖于机体芳香化酶活性，故近年来以依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂逐渐成为激素依赖型乳腺癌临床治疗一线用药[12]；其应用后可延长绝经后激素受体阳性乳腺癌患者总生存时间13～45个月，但长期应用后易导致包括潮热、水肿及关节疼痛在内多种症状，影响生活质量，治疗依从性差[13]。

祖国传统医学认为绝经后激素受体阳性乳腺癌属“乳岩”范畴，属本虚标实之证，病者因正气虚损，外邪内侵，情志不节，血液无以运化，瘀滞内停[14]；而手术和内分泌药物应用可进一步损伤脉络，耗损气血，日久则伤及肾阴[15]；故中医治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌当以益肾祛瘀、养阴生髓为主。本研究所用补肾祛瘀中药组方中，熟地黄滋阴补肾，骨碎补强腰壮骨，菟丝子益肾固精，杜仲益肾强筋，当归养血活血，枸杞填精固髓，山茱萸涩精固脱，独活壮骨益肾，红花活血散瘀，而川芎则祛瘀行血。诸药合用可共奏益肝肾、壮筋骨及活血瘀之功效。现代药理学研究显示，地黄提取物具有抗氧化、抗肿瘤、改善机体免疫系统功能及促进雌激素水平恢复等作用[16]；菟丝子能够显著降低机体雌激素水平，纠正神经内分泌系统紊乱现象[17]；而骨碎补则可有效发挥植物性雌激素效应，提高机体雌激素水平，并有助于抑制破骨细胞功能[18]。

本研究结果显示，2组治疗后腰膝酸软、五心烦热、眩晕耳鸣、口燥咽干及潮热盗汗评分，Kupperman 评分，E2、β-CTX及N-MID水平均显著降低，BMD水平显著提高，且观察组治疗后以上指标改善情况均显著优于对照组；观察组治疗总有效率显著高于对照组，不良反应发生率显著低于对照组。提示补肾祛瘀中药联合芳香化酶抑制剂治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌可有效改善相关症状体征，降低E2水平，改善骨密度，调节骨转换指标，且有助于减轻药物不良反应。及对策[J]. 现代肿瘤医学,2008,16(7):1231-1233