血清总胆红素和γ-谷氨酰转肽酶与2型糖尿病患者低度白蛋白尿的相关性研究

商书霞，赵军魁，孙秋杰，丁增学，贾红丽，宋光耀，郭洪涛

(1. 冀中能源峰峰集团有限公司总医院，河北 邯郸 056200；2. 华北医疗健康产业集团有限公司，河北 石家庄 050066；3. 河北省人民医院，河北 石家庄 050051)

糖尿病是一组由遗传和环境因素共同作用所致的代谢性疾病，长期发展，会出现肾功能受损，其病理基础为动脉粥样硬化，而氧化应激及内皮功能紊乱参与动脉粥样硬化的形成。目前研究显示，血清γ-谷氨酰转肽酶(GGT)可作为代谢综合征的预测因子[1]，其水平可反映体内氧自由基对细胞氧化损伤的严重程度，是评估氧化应激程度的早期敏感指标[2]。GGT可催化γ-谷氨酰基转移，介导细胞外谷胱甘肽(GSH)水解半胱氨酰-甘氨酸反应，产生阴离子自由基和过氧化氢，参与氧化应激过程，从而损害肾组织。而胆红素是机体天然的抗氧化因子，具有很强的抗氧化能力，可清除机体氧化应激产生的有害物质， 保护机体各器官免受损害，其中包括肾功能的损害[3-4]，血清总胆红素(TBil)水平升高是2型糖尿病(T2DM)发病的潜在保护因素[5]。微量白蛋白尿[尿白蛋白/肌酐比值(UACR)30～300 mg/g]为早期糖尿病肾病的主要表现，往往提示糖尿病肾病已经发生，其被认为是血管内皮功能受损的标志，与氧化应激有关[6]。低度白蛋白尿是指UACR处于正常范围内(<30 mg/g)的高限，目前国内外关于血清TBil和GGT与T2DM患者低度白蛋白尿相关性的研究很少，故本研究收集T2DM患者的临床资料进行了相关分析，旨在为早期干预、避免糖尿病肾病事件的发生提供一定的临床依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2015年2月—2016年12月在冀中能源峰峰集团有限公司总医院内分泌科住院且符合WHO(1999年)制定的糖尿病诊断标准的T2DM患者462例，男250例，女212例；年龄27～70(60.72±8.68)岁；病程0.3～19(9.40±5.97)年。排除1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他内分泌疾病引起的继发性糖尿病者，伴糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态等严重急性并发症者，有肝炎病史、药物及酒精性肝损伤者，血清谷草转氨酶(AST)和/或谷丙转氨酶(ALT)>40 IU/L者，GGT>50 IU/L者，TBil≤3 μmol/L和TBil≥50 μmol/L者，恶性肿瘤、营养不良、贫血及感染者，严重心肾功能不全者，微量白蛋白尿及大量白蛋白尿者，肾小球过滤率(eGFR)小于60 mL/(min·1.73 m2)及血肌酐(SCr)>133 μmol/L者，恶性肾肿瘤、肾小球肾炎、肾病综合征、狼疮肾病、痛风肾者。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 收集入选患者的临床资料和实验室检测指标。①一般资料包括姓名、性别、年龄、病程、身高、体质量、血压、吸烟及饮酒情况，其中身高数据精确到0.1 cm，体质量测量精确到0.1 kg，计算体质量指数(BMI=体质量/身高)。血压测量时要求被测对象取坐位，安静状态下或至少休息5 min，使用加压袖带汞柱式血压计测量，肘部置于心脏同一水平，至少测量2次，间隔时间1～2 min，取其平均值。②实验室检查：采用Hitachi7600型全自动生化分析仪(日本日立公司)测定血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]、肝功能(ALT、AST、GGT、TBil)、糖化血红蛋白(HbA1c)、SCr水平，采用科宝Pailo300型尿生化仪测定尿白蛋白和尿肌酐水平。血液标本采集要求患者禁食8～10 h，次日清晨空腹采肘静脉血，并立即送往检验科进行检测，估算的eGFR由以下公式计算：eGFR=186×(SCr×0.011)-1.154×年龄-0.203×1.233×0.742(女性)[7]。尿液标本要求留取晨尿(7：00)5～10 mL，经充分震荡，3 000 r/min离心10 min后，以速率散射比浊法测定尿白蛋白水平，以碱性苦味酸法测定尿肌酐水平，计算UACR。

1.2.2 分组方法 根据TBil中位数16.8 μmol/L分为低TBil组和高TBil组，根据GGT中位数23.0 IU/L分为低GGT组和高GGT组，比较各组临床及实验室指标的差异；根据UACR的四分位切点分为Q1组(UACR 0～2.28 mg/g)、Q2组(UACR>2.28～3.63 mg/g)、Q3组(>3.63～6.19 mg/g)、Q4组(UACR>6.19～30.0 mg/g)，统计各组血清TBil、GGT水平，分析血清TBil、GGT水平与UACR的关系。

2 结 果

2.1 不同TBil组临床和实验室指标比较 低TBil组BMI、SBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、ALT、GGT、UACR均明显高于高TBil组(P均<0.05)，HDL-C明显低于高TBil组(P<0.05)。见表1。

2.2 不同GGT组临床和实验室指标比较 高GGT组BMI、SBP、FPG、HbA1c、TG、ALT、UACR均明显高于低GGT组(P均<0.05)，TBil明显低于低GGT组(P<0.05)。见表2。

表1 不同TBil组临床和实验室指标比较

组别nTC/(mmol/L)TG/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)ALT/(IU/L)AST/(IU/L)GGT/ (IU/L)UACR/(mg/g) 低TBil组2214.76±1.34①1.96±1.09①3.82±1.45①1.10±0.46①29.01±10.19①21.68±11.1331.03±17.54①11.06±4.77①高TBil组2414.45±1.031.63±0.923.49±1.291.19±0.4520.27±9.5120.99±9.5923.10±14.399.12±4.03

注：①与高TBil组比较,P<0.05；1mmHg=0.133kPa。

2.3 T2DM患者UACR与其他指标的相关性UACR与SBP(r=0.103，P=0.027)、FPG(r=0.129，P=0.005)、HbA1c(r=0.159，P=0.001)、GGT(r=0.104，P=0.026)呈正相关，而与TBil(r=-0.493，P=0.000)呈负相关。

表2 不同GGT组临床和实验室指标比较

组别nTC/(mmol/L)TG/(mmol/L)LDL-C/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)ALT/(IU/L)AST/(IU/L)TBil/(μmol/L)UACR/(mg/g)低GGT组2264.54±1.101.67±0.943.55±1.341.16±0.3620.81±9.7520.69±9.7417.53±3.599.95±4.19高GGT组2364.74±1.321.95±1.08①3.83±1.451.12±0.4528.81±10.88①21.34±10.8915.39±3.85①11.03±4.72①

注：①与低GGT组比较,P<0.05。

2.4 UACR水平四分位后与血清TBil、GGT的Logistic回归分析 与Q1组相比，Q3、Q4组GGT水平明显升高(P均<0.05)，OR值和95%CI分别为1.037[1.019，1.055]、1.037[1.017，1.058]；在校正性别、年龄、病程、BMI 、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST后，以上相关性依然存在，OR值和95%CI分别为1.024[1.006，1.043] (P=0.009)、1.023[1.005，1.040](P=0.011)。与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组TBil水平逐渐降低(P均<0.05)，OR值和95%CI分别为1.074[1.011，1.140]、1.107[1.038，1.181]、1.292[1.199，1.392]；在校正性别、年龄、病程、BMI 、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST后，与Q1组相比，Q4组OR值和95%CI为1.091[1.026，1.160]，P=0.006。见表3和表4。

表3 不同UACR组血清TBil、GGT水平比较±s)

注：①与Q1组比较，P<0.05。

3 讨 论

微量白蛋白尿是早期诊断糖尿病肾病较为敏感、可靠的指标，其出现提示肾小球已发生损害。氧化应激参与糖尿病肾病的发生发展，氧化应激代谢产物可破坏足细胞，损害肾小球毛细血管基底膜，增加微血管通透性，诱导系膜细胞上调系膜细胞内纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的表达，同时导致转化生长因子-β1(TGF-β1)的高分泌，促进细胞外基质的沉积[8]。目前研究显示，血清胆红素可清除氧自由基，抑制脂质及脂蛋白氧化，具有抗炎和抗氧化作用[9-10]。而血清GGT参与机体的氧化还原反应，可氧化LDL，导致动脉粥样斑块的破裂[11]。有研究表明，氧化应激反应发生的关键催化剂为游离铁，当游离铁过多时，GSH分解产物可以作为强还原剂，诱导细胞内GGT增多，进而发生氧化应激；而且GGT在大量游离铁的参与下，可携带α载脂蛋白、β载脂蛋白、清蛋白，并结合CD68+巨噬细胞和氧化型LDL，共同聚集在有炎症和损伤的动脉壁上，形成斑块[10]。故考虑血清GGT与T2DM患者糖尿病肾病发生存在密切联系，且相关研究显示，随着GGT水平升高，T2DM患者的病死率上升[12]。

表4 T2DM患者UACR与血清GGT和TBil的Logistic回归分析

注：Model 1 为未调整；Model 2为 调整性别、年龄、病程、BMI 、SBP、DBP后；Model 3为 进一步调整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST后。

Sun 等[13]研究结果提示，血清GGT与UACR相关，在校正干扰因素后，随着血清GGT水平升高，UACR水平仍随之升高，OR值和95%CI为1.22[1.04，1.43]。Okada 等[14]研究发现，血清TBil的降低是T2DM患者白蛋白尿发生发展的危险因素。本研究中，低TBil组UACR明显高于高TBil组，高GGT组UACR明显高于低GGT组，提示随着TBil的降低、GGT的升高，UACR上升；相关分析发现UACR与GGT呈正相关，与TBil呈负相关；Logistic回归分析也显示，随着UACR的升高，GGT逐渐升高，TBil逐渐降低。提示血清TBil及GGT水平有可能成为早期T2DM肾病发生风险的预测因素，通过检测血清TBil和GGT水平，及早给予干预，可预防及延缓糖尿病肾病的发生发展。