癫痫患者耐药的影响因素

陈海燕，黄建敏，李雪斌，蒙兰青，唐雄林

(右江民族医学院附属医院，广西百色 533000)

癫痫是一种由多病因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的慢性疾病，是神经系统常见病，更是中国目前的重大疾病之一。据统计，我国约有600万活动性癫痫患者，每年新发癫痫患者40万[1]。目前，癫痫的治疗仍以抗癫痫药物(AEDs)为主，约有70%的患者经正规AEDs治疗后癫痫发作得到有效控制，但仍有30%的患者对各种AEDs治疗无效，成为耐药性癫痫(DRE)。DRE反复发作，对药物疗效差，在一定程度上对患者造成了智能、神经功能等躯体的损害，同时使患者极易出现抑郁、焦虑、甚至自杀等严重心理问题[2]，给患者、家庭、社会带来了严重的危害。因此，探索DRE的影响因素具有重要意义。目前国内外对DRE的危险因素已经做了大量研究，一些因素如病程、发作频率、脑电图异常等均被报道可能是DRE的危险因素。但由于诊断标准不一，DRE的相关影响因素的研究仍存在较大的争议。本研究对175例癫痫患者的临床资料进行回顾性分析，并分析其耐药的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年5月～2017年1月右江民族医学院附属医院收治的癫痫患者175例。纳入标准：①所有入组患者癫痫诊断符合1989年国际抗癫痫联盟(ILAE)提出的癫痫及癫痫综合征的诊断标准；②能够提供详细的病史及影像学资料；③同意电话或门诊随访至少3个月1次，随访时间≥1 a。排除标准：①眩晕、低血糖、晕厥等发作性疾病；②有进行性中枢神经系统疾病或占位性病变；③有严重心、肝、肾疾病患者及不规律服药、生活不规律的患者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤精神病或智力障碍患者。根据2010年国际抗癫痫联盟标准[3]将所有患者分为DRE患者102例(耐药组)和AEDs控制良好患者73例(良好组)，根据头颅CT或MRI结果从耐药组和良好组筛选出颅内无病灶的DRE患者、AEDs控制良好的患者各40例(分别计为无病灶耐药组、无病灶良好组)。本研究经医院伦理委员会批准，并获得各研究对象的知情同意。

1.2 研究方法 收集患者的性别、年龄、起病年龄、病程、发作频率、发作类型、病因分类、脑电图表现、头颅影像学异常(与癫痫发作相关、明确的头部CT或MRI影像学异常)、HAMD量表评分(采用17项HAMD抑郁量表作为评定工具，由神经内科受过专业培训的医师2名测评，评定受试者入组前的心理状态、是否有脑炎病史、是否有颞叶异常放电及初次用药后疗效(指患者正规使用AEDs治疗至少3个月后，将发作次数减少100%评定为初次用药后疗效显效，发作次数减少75%以上评定为有效，50%及以下评定为初次用药后疗效差)。

2 结果

耐药组病程(8.58±6.91)a，发作频率<4次/月45例(44.1%)、≥4次/月57例(55.9%)，发作类型为全面性发作36例(35.3%)、部分性发作40例(39.2%)、多种发作类型26例(25.5%)，病因分类为特发性4例(3.9%)、隐源性27例(26.5%)、症状性71例(69.6%)，脑电图正常9例(8.8%)、全面性痫样放电15例(14.7%)、局灶性痫样放电48例(47.1%)、多灶性痫样放电30例(29.4%)，头颅影像学异常62例(60.8%)，HAMD量表评分<7分(正常)47例(46.1%)、≥7～<17分(轻度抑郁)22例(21.6%)、≥17～<24分(中度抑郁)21例(20.6%)、≥24分(重度抑郁)12例(11.8%)，脑炎病史28例(27.5%)，初次用药后疗效发作减少100%者9例(8.8%)、发作减少75%者16例(15.4%)、发作减少50%及以下者77例(75.5%)；良好组病程(5.62±4.81)a，发作频率<4次/月61例(83.6%)、≥4次/月12例(16.4%)，发作类型为全面性发作47例(64.4%)、部分性发作19例(26.0%)、多种发作类型7例(9.6%)，病因分类为特发性8例(11.0%)、隐源性31例(42.5%)、症状性34例(46.6%)，脑电图正常27例(37.0%)、全面性痫样放电18例(24.7%)、局灶性痫样放电25例(34.2%)、多灶性痫样放电3例(4.1%)，头颅影像学异常33例(45.2%)，HAMD量表评分<7分(正常)60例(82.2%)、≥7～<17分(轻度抑郁)9例(12.3%)、≥17～<24分(中度抑郁)3例(4.1%)、≥24分(重度抑郁)1例(1.4%)，脑炎病史7例(9.6%)，初次用药后疗效发作减少100%者45例(61.6%)、发作减少75%者24例(32.9%)、发作减少50%及以下者4例(5.5%)；两组比较，P均<0.05。耐药组男62例，女40例，年龄(40.21±17.13)岁，起病年龄(31.55±18.90)岁，颞叶起源30例(29.4%)；良好组男47例，女26例，年龄(38.47±16.84)岁，起病年龄(32.90±17.64)岁，颞叶起源13例(17.8%)；两组比较，P均>0.05。

以是否耐药为因变量，将单因素分析有统计学意义的以下因素：病程、发作频率、发作类型、脑电图改变、头颅影像学异常、抑郁评定、脑炎病史、初次用药后疗效为自变量进行Logistic 回归分析。结果显示病程是DRE的独立危险因素，即病程每增加1a，癫痫患者耐药风险就增加1.152倍；发作频率≥4次/月是DRE的独立危险因素，即发作频率≥4次/月的癫痫患者耐药风险是发作频率<4次/月患者的38.459倍；初次用药后疗效是DRE的独立危险因素，即初次用药后疗效每下降1个等级，癫痫患者产生耐药风险就增加22.88倍，详见表1。

表1 DRE患者耐药的多因素Logistic回归分析结果

无病灶耐药组病程(10.15±7.99)a，发作频率<4次/月13例(32.5%)、≥4次/月27例(67.5%)，脑电图正常4例(10.0%)、全面性痫样放电4例(10.0%)、局灶性痫样放电20例(50.0%)、多灶性痫样放电12例(30.0%)，HAMD量表评分<7分(正常)18例(45.0%)、≥7～<17分(轻度抑郁)9例(31.0%)、≥17～<24分(中度抑郁)8例(20.0%)、≥24分(重度抑郁)5例(12.5%)，初次用药后疗效发作减少100%者4例(10%)、发作减少75%者15例(37.5%)、发作减少50%及以下者21例(52.5%)；无病灶良好组病程(5.30±3.52)a，发作频率<4次/月36例(90.0%)、≥4次/月4例(10.0%)，脑电图正常14例(35.0%)、全面性痫样放电10例(25.0%)、局灶性痫样放电15例(37.5%)、多灶性痫样放电1例(2.5%)，HAMD量表评分<7分(正常)33例(82.5%)、≥7～<17分(轻度抑郁)4例(10.0%)、≥17～<24分(中度抑郁)3例(7.5%)、≥24分(重度抑郁)0例，初次用药后疗效发作减少100%者20例(50%)、发作减少75%者17例(42.5%)、发作减少50%及以下者3例(7.5%)；两组比较，P均<0.05。无病灶耐药组男21例、女19例，年龄(31.55±16.32)岁，起病年龄(21.96±18.61)岁，发作类型为全面性发作14例(35.0%)、部分性发作17例(42.5%)、多种发作类型9例(22.5%)，病因分类为特发性4例(10.0%)、隐源性27例(67.5%)、症状性9例(22.5%)，脑炎病史9例(22.5%)，颞叶起源10例(25.0%)；无病灶良好组男19例、女21例，年龄(29.70±15.14)岁，起病年龄(24.48±15.39)岁，发作类型为全面性发作22例(55.0%)、部分性发作13例(32.5%)、多种发作类型5例(12.5%)，病因分类为特发性8例(20.0%)、隐源性29例(72.5%)、症状性3例(7.5%)，脑炎病史3例(7.5%)，颞叶起源4例(10.0%)；两组比较，P均>0.05。

以是否耐药为因变量，将单因素分析有统计学意义的以下因素：病程、发作频率、脑电图改变、抑郁评定、初次用药后疗效为自变量进行Logistic回归分析。结果显示发作频率≥4次/月是无病灶DRE的独立危险因素，即发作频率≥4次/月的癫痫患者耐药风险是发作频率<4次/月患者的17.176倍，详见表2。

表2 无病灶DRE患者耐药的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

DRE发病隐匿，缺乏特异性的临床症状和体征，无法预测发生发展，且AEDs治疗疗效差，容易反复发作，甚至出现癫痫持续状态，致残率和致死率高，严重影响患者生活质量。近年有关DRE预测因素的研究甚多，但是没有统一的结果，导致癫痫的耐药性无法预测，为此进一步深入研究DRE的临床特点及其耐药的影响因素，对早期规范化治疗和预防耐药性发生具有重要的临床意义。

本研究对DRE患者和AEDs控制良好癫痫患者的临床资料统计分析，发现两组患者在临床特征上存在差异性，显示DRE具有以下的临床特点：①病程长、发作频繁、部分性发作为主。②症状性癫痫多。研究[4]表明许多DRE是有病因可寻的，由症状性癫痫演变而成。③脑电图、头颅影像学异常多见。④抑郁多且重。研究[2]显示，50%～60%癫痫患者会产生抑郁、焦虑等各种心理问题，自杀率是一般人群的5倍。⑤有脑炎病史。研究[5,6]提出，约5%的癫痫患者曾患有脑炎病史，并在脑炎后癫痫患者中DRE的发生率高达50%。⑥初次用药后疗效差。

影响癫痫患者发展为DRE的因素目前研究结果各不相同，不同报道认为性别、发病年龄早、症状性病因、病程中发作类型改变、治疗前及治疗早期脑电图有癫痫样波异常等都可能是DRE的预测因素[7～10]。本研究Logistic回归分析显示，病程、发作频率≥4次/月和初次用药后疗效差是DRE的独立危险因素。国外研究[11,12]报道，病程长是癫痫耐药的危险因素。胡春霞等[13]发现，病程是DRE的独立危险因素。本研究显示，病程每增加1 a，癫痫患者耐药风险就增加1.152倍；这提示患病时间越长，可能疾病越难控制，成为DRE的风险越高，尽早诊治可能对改善DRE预后起积极作用。在一项关于儿童DRE危险因素的前瞻性研究[14]中指出，癫痫发作次数与耐药性呈正相关。多项对DRE危险因素的研究[15～17]发现，发作频率高是DRE的独立预测因素。张忠文等[18]认为，初次治疗前发作次数≥10次的癫痫患者容易发展为DRE。研究[19]发现，发作频率>1次/月是DRE的危险因素，更是癫痫患者并发抑郁的一项显著预测因子。本研究显示，发作频率≥4次/月是DRE的独立危险因素，即发作频率≥4次/月的癫痫患者耐药风险是发作频率<4次/月患者的38.459倍。频繁活动的癫痫发作类似点燃效应，点燃邻近组织成为新的癫痫源，导致神经元细胞功能及结构进一步损害。因此，有效控制癫痫发作是预防耐药的重要环节。Mohanraj等[20]发现，对第1种AEDs治疗效果不佳的癫痫患者在更换第2种或者第3种AEDs时有效率分别为10.7%、2.7%，这部分患者发展为DRE的风险很高。Tripathi等[21]认为，对第一种AEDs无反应是癫痫耐药的危险因素。Fray等[22]于2015年一项儿童DRE的预测因素显示，初次用药后疗效差与DRE密切相关，是DRE的早期预测因子。最近研究[23]表明，初次用药良好对DRE是保护性因素。本研究显示，初次用药后疗效与癫痫耐药呈正相关，初次用药后疗效每下降1个等级，癫痫患者产生耐药风险就增加22.88倍。推测耐药的原因可能有：①部分患者存在先天性耐药机制，如多药耐药基因的表达[24]、离子通道改变[25]、神经网络重组[26]等；②不规范治疗造成医源性DRE。癫痫治疗始终以AEDs控制发作为目的，临床治疗中应重视以个体规范化治疗为准则，正确合理选择有效AEDs。

为了更客观地对DRE影响因素做出预测，本研究以头颅CT或MRI是否发现颅内病灶为限定条件，进一步分析了无病灶DRE的危险因素。Logistic回归分析结果表明，发作频率≥4次/月是无病灶DRE患者的一个独立危险因素。即对颅内无病灶的DRE患者而言，发作频率≥4次/月的癫痫患者耐药风险是发作频率<4次/月患者的17.176倍。对于此类患者临床工作中制定诊疗方案更应引起重视，通过癫痫患者的发作频率来尽早预测DRE，并进行早期干预来改善这类患者的预后。

总之，DRE在临床上具有一定特异性，甚至某些特异性对其耐药性具有预警价值，临床上见到病程长、发作频率高和初次用药后疗效差的癫痫患者应该密切观察病情，早期规范抗癫痫治疗，减少耐药性发生。