HMGB1-IL-17信号传导轴在老年重症肺炎患者中作用及机制

闫百灵 唐 颖 付 尧 陈 凤

(吉林大学第一医院急诊内科，吉林 长春 130021)

重症肺炎起病急、进展快，短期即可危及患者生命，尤其老年患者，预后相对更差〔1〕。高迁移率族蛋白(HMGB)1-白细胞介素(IL)-17是人体的重要信号传导轴，在感染性疾病与无菌性炎症中均起重要作用〔2〕。HMGB1广泛分布于各种细胞中，可以刺激单核巨噬细胞分泌促炎因子，延长和维持炎症反应。研究表明，HMGB1是一种损伤相关模式分子，释放到细胞外可以与多种细胞的多种受体结合，激活多种炎症细胞，促进多种炎症细胞因子分泌，最终引起大量IL-17释放〔3〕。IL-17是一种前炎症细胞因子，在调节机体抵抗多种病原体中均起重要作用〔4〕。IL-17可以趋化中性粒细胞和其他炎症细胞进入感染部位，对病原体进行吞噬和杀伤，但过度的炎症反应会加重局部组织损伤。HMGB1最终导致IL-17分泌的信号传导轴，在多种疾病中均起重要作用〔2，3，5〕。本文旨在探讨HMGB1-IL-17在老年重症肺炎患者中的作用及机制。

1 材料和方法

1.1病例资料 收集吉林大学第一医院ICU病房2016年1月至2017年6月入院的重症肺炎患者34例为病例组，其中男19例，女15例，平均年龄(71.25±8.35)岁，依据病例组年龄、性别匹配34名健康体检者为对照组，男19人，女15人，平均年龄(69.21±6.37)岁。病例组符合2016年中华医学会制定的重症肺炎诊断标准〔6〕。主要指标：①需行机械通气；②脓毒性休克经积极液体复苏后仍需血管活性药物治疗。次要指标：①呼吸频率≥30次/min；②氧合指数≤250；③多肺叶浸润；④意识障碍或定向障碍；⑤氮质血症(血尿素氮≥7.14 mmol/L)；⑥收缩压<90 mmHg需积极液体复苏。符合主要指标的1 条或次要指标的3条即可诊断。排除标准：①既往有慢性疾病史(如肝、肾功能障碍)者；②糖尿病者；③合并脑梗死、心肌梗死等。两组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 患者确诊后立即采集外周静脉血5 ml，室温下放置30 min后，离心收集上清，置于-80℃冰箱保存、备用。HMGB1、IL-17均采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，所用试剂盒购自碧云天生物科技有限公司，操作均严格按照说明书进行。对照组也严格按照上述方法处理。

1.3HMGB1、IL-17与疾病严重程度的关系 将所有患者依据在第30天时的存活状态分为死亡组12例与存活组22例，比较两组HMGB1与IL-17的差异。

1.4HMGB1与30 d死亡率的关系 依据HMGB1的浓度，将所有患者分为低水平组(0.41～3.40 μg/ml)和高水平组(3.41～6.96 μg/ml)，比较两组30 d的死亡率差异。

1.5统计学分析 应用SPSS24.0软件进行χ2、t检验及Pearson相关分析。

2 结 果

2.1病例组与对照组炎症细胞因子比较 病例组外周血中HMGB1〔(3.61±2.08)μg/ml〕、IL-17的平均浓度〔(83.16±17.62)pg/ml〕明显高于对照组〔(0.82±0.21)μg/ml,(47.82±10.32)pg/ml，t=7.78、10.09,均P<0.001〕。

2.2病例组外周血HMGB1与IL-17水平的相关性 病例组HMGB1与IL-17的水平呈正相关(r=0.55，P<0.001)，见图1。

图1 病例组血清中HMGB1与IL-17水平的相关性

2.3死亡组与生存组HMGB1与IL-17水平比较 存活组HMGB1浓度〔0.99～4.95(平均2.97)μg/ml〕明显低于死亡组〔2.98～6.59(平均4.79)μg/ml，P=0.013〕，IL-17浓度〔85.73～108.93(平均97.33)pg/ml〕明显高于死亡组〔58.14～94.54(平均76.34 pg/ml，P=0.001〕。

2.4HMGB1与30 d死亡率的相关性 HMGB1高水平组死亡率(52.9%，9/17)明显高于低水平组(17.6%，3/17；P=0.03)。

3 讨 论

重症肺炎是呼吸系统常见的急危重病种之一，起病急，症状重，进展快，短时间内即可出现呼吸衰竭，并累及肺外脏器，严重时可致肝、肾等多个脏器衰竭而死亡〔7〕。重症肺炎的发生发展除了与入侵病原微生物的毒力、产生的毒素有关外，免疫系统诱发的二次免疫损伤也起重要作用。机体免疫防御机制的过度激活是引导二次损伤的重要原因，导致炎症因子过度表达，引起全身炎症反应综合征、多脏器衰竭等肺外并发症〔8〕。本文结果显示，生理情况下起保护作用的HMGB1-IL-17信号传导轴在重症肺炎患者中可能是引起二次免疫损伤的重要机制，与患者的预后密切相关。

HMGB1通过一系列免疫细胞(如巨噬细胞、γδT细胞等)与炎症因子(如IL-23)中介，最终诱导Th17细胞产生大量IL-17〔9〕，在生理情况下，诱导和趋化中性粒细胞向局部组织浸润，可以有效清除局部病原体与损伤组织。过度激活的免疫细胞及过量炎症因子的释放，对机体产生破坏，是感染后期或无菌性炎症导致机体损伤的重要原因〔10〕。近年来研究发现HMGB1在感染、无菌性炎症损伤中起重要作用〔2，3，11〕。局部组织或细胞损伤后，HMGB1可以通过被动释放或主动转动释放入细胞外〔12〕，趋化症性细胞，介导炎症反应。同时，也会介导远隔器官的无菌性炎症〔13〕。因此，HMGB1在局部产生后可以作用于全身各系统，是引起全身反应的重要因素。

有研究表明，大量中性粒细胞在肺内聚集是导致急性肺损伤的重要原因〔2〕。本研究结果也表明，老年重症肺炎患者血液中HMGB1的含量与IL-17的水平明显上升，且二者呈线性相关，考虑HMGB1-IL-17信号传导轴相互作用，诱导中性粒细胞向病变组织聚集，导致急性肺损伤。综上，HMGB1-IL-17信号传导轴在老年重症肺炎患者的病情进展中起重要作用，且HMGB1的血清水平是重症肺炎患者预后的重要危险因素。因此，拮抗HMGB1或阻断HMGB1-IL-17轴的信号传导，有可能改善老年重症肺炎患者的预后。