99mTc（V）-DMSA与99mTc-HYNIC-TOC显像诊断甲状腺髓样癌术后复发和转移价值的对比研究

李 毅，潘禾戎，许晓平，朱蓓玲，杨忠毅，徐俊彦，章英剑

1.复旦大学附属肿瘤医院核医学科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；

2.复旦大学生物医学影像研究中心，上海200032；

3.上海质子重离子医院核医学科，上海201315；

4.上海分子影像探针工程技术研究中心，上海200032

甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一种起源于滤泡旁C细胞的罕见的神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN），占所有甲状腺肿瘤的3%-10%，占甲状腺癌死亡人数的13.4%［1-2］。分化好的MTC（多为散发性）临床表现包括颈部肿块、面色潮红和血清降钙素增高所致的腹泻等，且初次就诊时部分患者已有颈部淋巴结转移。手术是其最主要的治疗方式，但术后的复发率高达50%以上，且常见上纵隔转移，因此明确有下颈部淋巴结转移者宜行上纵隔探查［3-5］。

目前，临床上对术后降钙素增高者的检查，尤其是疑似淋巴结转移者，主要用CT、超声及其引导下的细针穿刺。前两者主要从大小和形态方面分析淋巴结的良恶性，后者为有创性检查且因难以明确穿刺部位而不易获得结果。常规使用的亲肿瘤显像剂五价锝标记的亚锡二巯丁二钠［99mTc（V）-DMSA，以下简称DMSA］主要针对术后降钙素或癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）升高而常规影像如CT、超声等未发现病灶的患者［6］，诊断MTC术后复发或转移灶的灵敏度为68%～90%［7-8］。生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）显像剂能与NEN表面高度表达的SSTR特异性结合，从而广泛用于NEN早期诊断、定位复发或转移灶以及生长抑素靶向治疗的疗效判断［9-11］。其中，99mTc-肼基烟酰胺-奥曲肽（99mTc-HYNIC-TOC，以下简称TOC）价廉物美，已开发为试剂盒，适合常规使用。本研究旨在比较DMSA与TOC对MTC术后复发或转移的诊断价值，探索MTC患者TOC检查的意义。

1 资料和方法

1.1 研究对象

共纳入2013年7月—2016年10月因疑诊MTC术后复发或转移而在复旦大学附属肿瘤医院同期行DMSA和TOC两种显像的患者24例（显像间隔不超过5个工作日）。其中男性12例，女性12例；年龄23～65岁，平均（44.5±10.6）岁。最终确诊依据病理结果或临床随访资料（包括PET/CT、增强CT、超声等影像学改变）判断，随访时间均大于12个月。患者降钙素（电化学发光免疫分析法，正常值＜15 pg）均＞30 pg/mL，CEA（同法测量，正常值＜5 ng/mL）部分患者高于正常范围，将在超过12个月的随访中未发现实质性占位的患者视为生化复发［7,12-13］。

1.2 显像方法

1.2.1 显像仪器

采用配CT的双探头/SPECT（Discovery NM/CT 670，美国GE公司），配低能高分辨平行孔准直器。

1.2.2 DMSA显像

取三价锝标记的亚锡二巯丁二钠试剂盒（肾皮质显像剂），用适量高锝酸钠淋洗液溶解，以注射用5% NaHCO3调节pH值至8.0即可，经薄层色谱（thin layer chromatography，TLC）检测，DMSA的放射化学纯度＞95%。静脉注射20×37 mBq后2 h显像，患者全身放松且保持不动，呼吸平稳，取仰卧位。先行全身平面显像，再针对颈胸部及疑似阳性部位行SPECT/CT断层显像。前者采集矩阵256×1 024，扫描速度10 cm/min，放大倍数为1；后者先常规低剂量CT采集，然后SPECT断层采集，矩阵128×128，放大倍数为1，探头旋转360°，30 s/帧，共60帧。两者轴向视野相同。经迭代重建后，用专用软件eNTEGRA（GE Medical Systems）处理，用CT衰减校正和定位。

1.2.3 TOC显像

TOC由复旦大学附属肿瘤医院核医学科制备［14］，现已开发为试剂盒，取适量高锝酸钠淋洗液溶解试剂盒即可。试剂盒稳定性大于6个月，TLC检测标记物放射化学纯度＞95%。常规静脉注射10×37 mBq后2 h显像，检查方法同DMSA。

1.3 图像分析

所有图像均由2名有经验的核医学科医师采用盲法读片，病灶采用视觉分析法。对病灶的选取遵循以下标准：核医学图像上任何灶性的显像剂浓聚超过该部位正常组织或对侧同样部位组织的摄取量，排除生理性摄取或分布，不论相应部位CT密度有无明显改变，均视为阳性病灶；同机CT表现为异常形态学或密度改变，但相应部位未见明显异常放射性摄取，均视为阴性病灶或非MTC来源病灶。

1.4 统计学处理

数据用SPSS 24.0统计软件分析，灵敏度比较用McNemar检验（配对χ2检验），P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

24例MTC术后患者的临床资料及DMSA、TOC显像结果见表1。其中3例为甲状腺部分切除术后残余甲状腺部位复发。生化复发7例，临床复发17例，后者经手术或临床其他影像学证实（包括18F-FDG PET/CT、CT、超声等）。

表1 患者临床资料及DMSA、TOC结果

2.1 基于患者的结果比较

24例患者中，15例摄取DMSA，9例未摄取（但最终随访有2例出现实质性病灶，其中12号患者，手术证实右侧颈部1枚淋巴结转移，大小为0.4 cm×0.5 cm；14号患者，手术证实左侧颈部1枚淋巴结转移，大小为0.3 cm×0.5 cm），DMSA灵敏度为62.5%。24例患者中，9例摄取TOC，15例未摄取，TOC灵敏度为37.5%。DMSA灵敏度明显高于TOC（P=0.031）。

2.2 基于病灶的结果比较

结合术后病理及长期随访共检测到病灶44个。DMSA显像发现病灶的灵敏度为93.2%，阳性摄取者最小为0.5 cm×0.7 cm，该处靶本比为3.2（图1），而TOC显像定位病灶的灵敏度为43.2%，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。将所有探测到的病灶按降钙素浓度分成≤500 pg/mL及＞500 pg/mL两组（表2～3）。≤500 pg/mL者（n＝11），DMSA灵敏度为81.8%，TOC灵敏度为18.2%，差异有统计学意义（P＝0.016）；＞500 pg/mL者（n＝33），DMSA灵敏度为97.0%，TOC灵敏度为51.5%，前者明显高于后者（P＜0.000 1，图2）。

图1 患者，男性，57岁，甲状腺髓样癌术后复查A～C：DMSA显像，左侧颈部1枚淋巴结（红色箭头所指处），大小为0.5 cm×0.7 cm，该处靶本比为3.2；D～F：TOC显像，左侧颈部淋巴结未见明显放射性摄取。显像后1个月内行颈部淋巴结清扫术，病理提示该淋巴结为甲状腺髓样癌转移

图2 患者，男性，52岁，甲状腺髓样癌术后复查降钙素＞2 000 pg/mL，颏下1枚肿大淋巴结（红色箭头所指处），大小约1.5 cm×0.8 cm。A～C：DMSA显像，淋巴结放射性浓聚，该处靶本比为3.7；D～F：TOC显像未见放射性摄取异常增多；G～I：18F-FDG PET显像，未见放射性摄取异常增高。显像后1个月内行颈部淋巴结清扫术，病理提示为甲状腺髓样癌转移

表2 DMSA与TOC对降钙素＜500 pg/mL患者的病灶检测结果比较

表3 DMSA与TOC对降钙素＞500 pg/mL患者的病灶检测结果比较

另外，将病灶分为软组织病灶及骨病灶。前者（n=36）DMSA诊断灵敏度为94.4%，TOC为44.4%，差异有统计学意义（P＜0.000 1）；后者（n=8）DMSA灵敏度为87.5%，TOC为37.5%，但差异无统计学意义（P=0.219）。

3 讨 论

甲状腺髓样癌患者中约75%为散发性MTC（sporadic medullary thyroid carcinoma，SMTC），约25%为遗传性MTC（hereditary medullary thyroid carcinoma，HMTC）。后者与位于第10号染色体的原癌基因RET突变有关，部分可能同时发生嗜铬细胞瘤，常好发于年轻患者，且预后较差［15-16］。CEA和降钙素能够反映MTC的恶性程度和预后，有利于辅助制订临床治疗方案［17］。2016年NCCN甲状腺癌指南指出，SMTC可行常规手术，而HMTC理论上每个滤泡旁C细胞都存在癌变可能，因此必须行甲状腺全切和双侧颈部淋巴结清扫术后密切随访［18］，且两者均应在术后2～3个月结合降钙素、CEA水平及时复查。

MTC呈浸润性生长，主要经淋巴道转移，最常见的转移区域是颈部和气管食管沟淋巴结。本组有部分髓样癌转移至上纵隔及腋下淋巴结，由于早期淋巴结较小，传统影像学检查难于定性，患者可仅表现为降钙素升高和（或）降钙素升高所致的腹泻。而且，MTC术后复发、转移一旦累及食管、气管，再次手术便很难彻底清除。因此，及时发现复发、转移灶对提高MTC患者生存率和生存质量至关重要。临床上常通过降钙素来监测MTC复发、转移，虽然灵敏度和特异度高，但是无法进一步提供病灶的位置、与邻近组织关系等重要信息。分子影像学检查能在早期发现病灶的放射性异常摄取，两者结合才能达到最大诊断效能。

DMSA并不被正常的甲状腺、唾液腺及胃所摄取，虽然也能部分显示其他肿瘤如头颈部肿瘤、骨转移瘤、脑部肿瘤及肺癌等，但以MTC摄取为最高，肿瘤/血液、肿瘤/肌肉比值高［19-20］。MTC摄取DMSA的机制可能是五价锝能与两个DMSA配体中的4个巯基形成较为稳定的结构，使DMSA持续分布于血浆中；当DMSA与肿瘤细胞结合后会发生水解反应，产生类似于磷酸根PO43-的锝酸根TcO43-，被肿瘤细胞摄取并参与磷酸代谢。另外，有学者指出肿瘤组织摄取DMSA受局部pH值和血供的影响：肿瘤细胞代谢活跃，糖酵解旺盛，产生大量乳酸，导致局部pH值降低，从而可提高对DMSA的摄取；而病灶部位血供丰富，也能够加强肿瘤细胞对DMSA的亲和力［6,21］。

24例MTC术后患者的DMSA和TOC显像结果显示，前者明显优于后者，后者偏低的灵敏度与文献报道相似［2］。可能原因是SSTR有SSTR1～5共5个亚型，TOC只对SSTR2有较高亲和力，而MTC高表达的SSTR中SSTR2只占少数［22］。本研究中DMSA显像结果无假阳性病灶，患者诊断灵敏度为62.5%，病灶诊断灵敏度为93.2%，探测到最小淋巴结的短径为0.5 cm，该处靶本比为3.2；而文献报道传统影像学检查对病灶的灵敏度为44%～74%，且超声、CT和MRI等对淋巴结等转移灶的诊断都是依据形态、密度变化来判断，对于＞1.0 cm或与周围正常组织有明显差异的病灶能较好地探测。另外，DMSA能够对全身平扫阳性部位进行断层显像，而超声、MRI等只针对临床高度怀疑部位检查，当发生远处转移特别是罕见部位转移时检出率明显降低［23-24］。18F-FDG PET/CT能够进行全身显像，对葡萄糖代谢增高的病灶具有很高的检出率，对MTC中主要为CEA升高者定性原发灶、寻找转移灶有重要的作用，术后单纯降钙素增高者阳性率仅为65.7%，病灶灵敏度为73.3%［25］，且部分炎性增生淋巴结会假阳性摄取。总体而言，18F-FDG PET/CT对MTC在内的低分级高分化的NEN阳性率均低［26］。Diehl等［24］研究提示，18F-FDG对于降钙素≤500 pg/mL的病灶灵敏度为67%，＞500 pg/mL时灵敏度增至87%。本研究也显示，DMSA显像对于降钙素≤500 pg/mL的病灶灵敏度为81.8%，＞500 pg/mL时增至97.0%，表明DMSA显像灵敏度随着血清降钙素水平的升高而上升。这是由于降钙素水平能够在一定程度上反映MTC的进展程度和病灶大小，当降钙素为10～40 pg/mL时，可能已经有较小转移灶存在，有远处转移者一般＞150 pg/mL甚至＞1 000 pg/mL［4,16,24］。另外，本研究中DMSA对软组织病灶的灵敏度为94.4%，对骨转移灶的灵敏度则低于文献报道［27］，为87.5%，可能与本组病例骨转移数量不多有关。

对MTC广泛转移、术后残留或切缘阳性患者实施化疗及局部放疗后生存率无明显提高，131I治疗可试用于伴分化型甲状腺癌的MTC患者，对单纯MTC意义不大［28-29］。根据DMSA能够被肿瘤组织摄取和滞留的特点，可用治疗性核素186Re或188Re制备186Re(V)-DMSA或188Re(V)-DMSA治疗MTC亚临床转移灶，但需要解决核素来源和在减少肾脏摄取上进一步研究［30］。目前，针对降钙素大量释放所致的严重腹泻，已开始用生长抑素治疗。还有一些靶向药物，如抗血管生成的索拉菲尼、针对RET信号转导通路的伊马替尼及处于临床试验阶段的ZD6474等，因有一定的治疗效果和较低的不良反应，已初见端倪［31-32］。TOC对MTC的阳性率虽然较低，但能够在一定程度上反映靶病灶SSTR的表达和分布情况，有助于决定是否采取奥曲肽、兰瑞肽等治疗，并对预后、疗效判断可能有用。因此，宜对所有DMSA检查阳性的患者，再次进行TOC显像［33-34］。

由于DMSA显像对MTC原发灶特异度极高［7,21］，本研究不再重复DMSA的特异性研究。而TOC在正常甲状腺内有一定的分布，因此对术后甲状腺区TOC的摄取应慎重判断。

综上所述，DMSA是一种经典且理想的亲肿瘤显像剂，注射DMSA后2 h就能达到理想的显像状态，整个检查过程时间短，图像质量高，对于MTC相关病灶具有较高的检出率和灵敏度，在MTC患者的术后随访、可疑结节的鉴别诊断、决定是否手术及早期疗效评价中有较好的应用价值和不可替代的作用。