高血压患者外周血IGF-1、TGF-β1水平与心血管重构和肾损伤的关系

夏勇，王震，刘杨，程艳，张静文，赵月月

作者单位：1 255000 淄博,山东省淄博市张店区中医院心内科;2 250014 济南,山东中医药大学附属医院心内科;3 250014 济南,山东中医药大学

高血压是临床上较常见的心血管系统疾病，其导致的心血管重构可能是引发心血管危险事件及肾损害的一个主要原因[1]。转化生长因子β1（TGF-β1）属于多功能型细胞因子，可参与调节有关胚胎发育和细胞生长、分化等过程，对于免疫反应也具有较强的抑制作用。胰岛样生长因子-1（IGF-1）是一种多肽，其隶属于胰岛素家族，可促使细胞发生有丝分裂及增殖。有报道指出，TGF-β1与IGF-1有助于保护心血管，并防止重构，且对于靶器官的损害也具有较好的抑制作用[2,3]。但临床关于二者与高血压疾病之间的研究报道较少。本研究通过分析高血压患者外周血中TGF-β1与IGF-1水平与其心血管重构以及肾损伤之间的关系，旨在为临床防治高血压患者的心肾功能损害提供相应的数据支持，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2014年7月～2017年7月于淄博市张店区中医院治疗的高血压患者109例作为研究对象。纳入标准：①所有患者均满足WHO关于高血压的诊断标准[4]；②高血压分级为2级，即：收缩压为160～179 mmHg且（或）舒张压为100～109 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；③年龄＞30岁；④患者均对本研究知情同意，并签署同意书。排除标准：①体质指数超过30 kg/m2者；②有原发性肾病或冠心病、先心病及心力衰竭者；③有肺部疾病、自身免疫性疾病或内分泌疾病者；④有血液疾病或恶性肿瘤者。患者109例中，男性75例，女性34例，年龄32～72岁，平均（58.64±1.32）岁。病程5～15年，平均（11.31±0.31）年。另选同期在医院接受健康体检的志愿者100例作为对照组，其中男性70例，女性30例，年龄31～70岁，平均（59.23±1.27）岁。两组一般资料比较后，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。此研究经我院伦理委员会评审通过。

1.2 方法

1.2.1 外周血TGF-β1与IGF-1水平测定 各组均禁食12 h后抽取空腹肘静脉血4 ml，给予15 min 3000 r/min的离心后提取血清，置于-80℃的冰箱内保存待测。利用购自美国的R&D Systems公司的TGF-β1及IGF-1试剂盒通过酶联免疫（ELISA）法进行检测，所有步骤均严格根据试剂盒内说明书的要求操作。

1.2.2 超声检测 采用购自美国惠普公司的HP 5500型超声心动仪进行心脏超声检测，观察各组受试者左心室形态及功能，并记录左心室质量指数（LVMI）。左心室肥厚的评价标准为[5]：男性LVMI值＞125 g/m2，女性LVMI值＞110 g/m2。再通过购自美国GE公司的LOGIQ-7型彩超仪对各组受试者的颈动脉实施超声检测，观察并测量其颈动脉的内膜中层厚度（IMT）。正常为IMT＜0.9 mm，增厚为0.9～1.2 mm，粥样斑块为MIT＞1.2 mm。

1.2.3 尿白蛋白排泄率（UAER）检测 各组均测定从早8:00至次日晨间8:00这24 h的尿液，添加甲苯防腐剂，利用购自南京诺尔曼公司的散射比浊仪检测UAER。其中UAER＜20 μg/min为正常；UAER在20～200 μg/min间为微量白蛋白尿，UAER＞200 μg/min为临床白蛋白尿。

1.3 观察指标 对比两组IMT、LVMI、UAER、IGF-1及TGF-β1水平，不同IMT患者和不同尿白蛋白患者的IGF-1和TGF-β1水平，分析左心室肥厚与患者IGF-1和TGF-β1水平的关系，患者IGF-1和TGF-β1与IMT、LVMI及UAER的相关性。

1.4 统计学分析 通过SPSS 21.0统计软件实施分析，其中计数资料以例数/百分比（n，%）表示，比较采用χ2检验。计量资料采用（±s）表示，多组数据比较应用单因素方差分析，组间均数比较采用t检验。相关性分析应用Spearman法进行处理分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组相关指标的对比 观察组的IMT和LVMI，及UAER、IGF-1和TGF-β1水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 不同IMT水平患者的IGF-1和TGF-β1水平对比 粥样斑块组和增厚组患者的IGF-1和TGF-β1水平均明显高于正常组，且粥样斑块组明显高于增厚组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 左心室肥厚与患者IGF-1和TGF-β1水平的关系分析 肥厚组患者的IGF-1和TGF-β1水平均分别明显高于无左心室肥厚组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）（表3）。

2.4 不同尿白蛋白患者的IGF-1和TGF-β1水平对比 临床白蛋白尿组和微量白蛋白尿组的IGF-1和TGF-β1水平均明显高于正常组，且临床白蛋白尿组明显高于微量白蛋白尿组，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表1 组患者生化指标的对比（±s）

表1 组患者生化指标的对比（±s）

注：IMT：内膜中层厚度；LVMI：左心室质量指数；UAER：尿白蛋白排泄率；IGF-1：胰岛样生长因子-1；TGF-β1：转化生长因子β1

组别 例数 IMT（mm） LVMI（g/m2） UAER（μg/min） IGF-1（μg/L） TGF-β1（μg/L）观察组 109 0.97±0.28 105.88±23.29 23.28±10.62 120.84±17.66 39.17±8.19对照组 100 0.60±0.17 71.92±12.34 6.27±2.13 79.63±8.72 9.94±1.31 t值 - 11.422 13.001 15.726 21.092 35.272 P值 - 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

表2 不同IMT水平患者的IGF-1和TGF-β1水平对比（±s）

表2 不同IMT水平患者的IGF-1和TGF-β1水平对比（±s）

注： IGF-1：胰岛样生长因子-1；TGF-β1：转化生长因子β1；与正常组比较，aP＜0.05；与增厚组比较，bP＜0.05

组别 例数（n） IGF-1（μg/L） TGF-β1（μg/L）粥样斑块组 42 134.27±9.83ab41.82±4.07ab增厚组 32 113.65±11.24a36.24±3.18a正常组 35 96.70±6.31 32.29±3.50 F值 - 11.281 6.974 P值 - 0.000 0.000

2.5 患者IGF-1和TGF-β1与IMT、LVMI及UAER的相关性分析 根据Spearman法分析相关性可知，患者IGF-1和TGF-β1均分别与IMT、LVMI及UAER水平呈正相关（P＜0.05）（表5）。

3 讨论

高血压疾病早期，患者体内的交感神经系统及“肾素-血管紧张素-醛固酮”系统被过度激活，致使儿茶酚胺和肾上腺素，以及血管紧张素Ⅱ这类与血管活性有关的物质水平上升，导致心率持续变快，并加速心血管系统重构[6,7]。同时，由于受到神经和体液等机制的调控以及其他因素的共同影响，导致血压发生昼夜节律性改变，更易对患者的肾脏等靶器官造成损害。IGF-1和TGF-β1均为调节机体内细胞生长与分化的细胞因子，有报道指出[8-10]，二者不仅同高血压患者的心血管重构有一定关联，同时还可能与靶器官损害有关，但相关报道并无深入研究。本研究通过分析高血压患者外周血中IGF-1和TGF-β1水平的变化及其与心血管重构及肾损伤之间的关系，希望为临床治疗高血压与预防靶器官损害提供科学的数据支持。

表3 左心室肥厚与患者IGF-1和TGF-β1水平的关系分析（±s）

表3 左心室肥厚与患者IGF-1和TGF-β1水平的关系分析（±s）

注：IGF-1：胰岛样生长因子-1；TGF-β1：转化生长因子β1

组别 例数 IGF-1（μg/L） TGF-β1（μg/L）无左心室肥厚组 51 103.22±7.91 36.11±4.03左心室肥厚组 58 129.91±9.24 47.13±6.16 t值 - 16.085 10.887 P值 - 0.000 0.000

表4 不同尿白蛋白患者的IGF-1和TGF-β1水平对比（±s）

表4 不同尿白蛋白患者的IGF-1和TGF-β1水平对比（±s）

注： IGF-1：胰岛样生长因子-1；TGF-β1：转化生长因子β1；与正常组比较，aP＜0.05；与微量白蛋白尿组比较，bP＜0.05

组别 例数 IGF-1（μg/L） TGF-β1（μg/L）临床白蛋白尿组 47 128.57±9.48ab 40.88±6.73ab微量白蛋白尿组 40 109.11±10.13a36.57±4.15a正常组 22 91.78±7.90 30.19±3.21 F值 - 23.121 9.874 P值 - 0.000 0.000

表5 患者IGF-1和TGF-β1与IMT、LVMI及UAER的相关性分析（r，P）

本研究发现，观察组的IMT和LVMI，以及UAER、IGF-1和TGF-β1水平均分别明显高于对照组（P均＜0.05），这提示了高血压患者的心、肾、颈动脉具有一定的损害，且IGF-1和TGF-β1水平也明显上升。分析原因，主要可能是因为高血压患者血压的昼夜节律性改变对其心、肾、颈动脉等血管壁产生了刺激与损伤，进而导致IGF-1和TGF-β1等细胞因子在机体内水平的上升[11,12]。同时发现，粥样斑块组和增厚组患者的IGF-1和TGF-β1水平均分别明显高于正常组，且粥样斑块组又明显高于增厚组（P均＜0.05），提示随着颈动脉IMT水平上升，IGF-1和TGF-β1水平也明显升高。究其原因，颈动脉IMT能间接地反映出高血压患者机体的整体性动脉粥样硬化情况，而IGF-1和TGF-β1可能参与到了此种粥样硬化的病变进程中[13-15]。本文还显示，左心室肥厚组患者的IGF-1和TGF-β1水平均分别明显高于无左心室肥厚组，而临床白蛋白尿组和微量白蛋白尿组的IGF-1和TGF-β1水平均分别明显高于正常组，且临床白蛋白尿组又明显高于微量白蛋白尿组（P均＜0.05），提示了存在左心室肥厚及UAER水平更高的高血压患者IGF-1和TGF-β1水平也明显更高，原因主要可能是与高血压患者心、肾功能的损害直接或间接地调节了IGF-1和TGF-β1水平等因素有关[16]。具体而言，在对心功能的影响方面，左心室肥厚能够增加心血管事件的发生率及患者的死亡率，也是冠心病和充血型心力衰竭的一个重要影响因素，而在对机体心血管造成损害的过程中，IGF-1和TGF-β1发挥了一定的调节作用。在对肾功能的影响方面，IGF-1和TGF-β1能导致机体的肾脏细胞肥大，并使细胞外基质发生过度沉积，进而致使肾小球发生肥大和硬化。同时，肾脏作为IGF-1及TGF-β1降解的器官，在发生肾功能损害时会导致肾脏清除IGF-1和TGF-β1的能力下降，从而进一步加重了对肾脏的损害，最终使得IGF-1和TGF-β1水平明显升高。此外，本文根据Spearman法分析相关性可知，患者IGF-1和TGF-β1均分别与IMT、LVMI及UAER水平呈正相关（P均＜0.05），再次证实了IGF-1和TGF-β1与高血压患者的心血管重构及肾损伤均具有紧密联系。国外Kiec-Wilk等[17]报道中也有类似的结论可进行佐证。

综上所述，高血压患者的外周血IGF-1和TGF-β1水平与其心血管重构及肾损伤均具有紧密联系，临床上可通过对IGF-1和TGF-β1水平实施监测，从而更好地防止高血压患者心、肾等器官功能的损害。