围绝经期妇女咽喉反流性疾病的治疗探索

孙艳 陈凯 余祝英 叶远航

梅州市人民医院1耳鼻喉一科，2妇科（广东梅州514031）

咽喉反流性疾病（laryngopharyngeal reflex dis⁃ease，LPRD）是耳鼻咽喉头颈外科的常见疾病，指胃内容物反流到食管括约肌以上部位，引起一系列症状和体征的总称。因其症状和体征缺乏特异性，国内外尚无统一的诊断和治疗标准。抑酸治疗是咽喉反流治疗上最常用的内科治疗策略。国际上抗反流的首选药物为质子泵抑制剂（PPI），其他药物包括H2受体阻滞剂、促胃动力药、胃黏膜保护剂及抗抑郁药等，其中PPI目前是临床上治疗咽喉反流性疾病的一线用药［1］。围绝经期是指女性卵巢功能从旺盛状态逐渐衰退至完全消失的过渡时期，多发生于45～55岁，大多数妇女都可以出现轻重不一的症状。常见的临床表现主要有月经周期的改变，血管舒缩症状如潮热、出汗，精神神经症状等并发症。目前主要的治疗方法是激素补充疗法，在卵巢功能开始衰退并出现相关症状即可开始使用。克龄蒙是雌、孕激素周期序贯制剂，为目前国际上推荐使用的复方制剂之一［2］。本文观察了克龄蒙联合质子泵抑制剂治疗围绝经期妇女反流性咽炎的临床疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2018年2月因反流性咽炎就诊于梅州市人民医院的围绝经期妇女90例作为研究对象。入选标准：（1）年龄45～55岁妇女，出现月经周期的改变，包括月经周期延长、周期不规则或者月经停止；间断出现潮热、出汗症状，伴或不伴精神神经症状如焦虑、紧张、抑郁等。（2）主诉咽干、咽痛、声嘶、频繁清嗓、咽喉部痰多、鼻涕倒流、咽喉部异物感、窒息感、吞咽困难等咽喉食管相关症状。（3）完善电子鼻咽喉镜检查见：声带充血和（或）水肿、喉室变浅或消失、喉部黏膜弥漫性充血和（或）水肿、假声带沟、杓间区黏膜增生、接触性溃疡或肉芽肿、喉后部炎、喉狭窄、喉内黏稠黏液附着、咽部淋巴滤泡增生。（4）反流症状指数评分量表（RSI）＞13分和（或）反流体征评分量表（RFS）＞7分［1］。排除标准：（1）怀孕期及哺乳期妇女。（2）糖尿病、肝功能异常及卟啉症患者。（3）曾确诊或怀疑的子宫内膜增生。（4）确诊为反流性食管炎、上消化道溃疡或肿瘤的患者。本研究经我院伦理委员会批准，患者均对用药方案表示接受，签字同意参与药物疗效观察研究。使用随机数表法将患者分为研究组和对照组。研究组45例，平均年龄（50.01±3.34）岁，平均体质指数（20.689± 1.626）kg/m2；对照组45例，平均年龄（50.00±3.33）岁，平均体质指数（21.001±1.537）kg/m2，两组一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 入选前准备 予患者完善血、尿常规、肝肾功能、妇科B超、乳腺彩超、妇科体格检查，均未见明显异常；予患者完善电子鼻咽喉镜检查及电子胃镜检查，排除咽喉部及消化道肿瘤性病变。

1.2.2 治疗方法 对照组（PPI组）：给予奥美拉唑肠溶片（生产企业：阿斯利康制药有限公司，规格：20 mg× 7片/盒，批准文号：国药准字J20080097）饭前30 min服用，20 mg/次，2次/d，持续4周。研究组（PPI+HRT组）：在对照组用药基础上，给予克龄蒙片［生产企业：Schering SA，规格：11片戊酸雌二醇（2 ms/片）和10片戊酸雌二醇（2 mg/片）＋醋酸环丙孕酮（1 ms/片），批准文号：国药准字J20030112］口服，连用3周后停用1周，持续4周。

表1 反流症状指数评分量表（RSI）Tab.1 Reflux Symptom Index

1.2.3 评分方法 每位患者的反流症状指数评分量表（RSI）的结果由2名经培训的高年资主治医师各自通过交谈、问诊的方式进行独立评估；反流体征评分量表（RFS）的结果由上述2名医师及1名高年资主任医师通过电子鼻咽喉镜检查后进行共同讨论及评估。见表1、2。

1.2.4 血清胃蛋白酶原检测 入选后嘱所有患者停用质子泵抑制剂类药物、胃黏膜保护剂及促胃动力药物2周，清晨空腹抽取静脉血10 mL，使用胃蛋白酶原1/胃蛋白酶原2定量测定试剂盒（流式荧光发光法）进行测定。产品标准编号：YZB/沪6595⁃40⁃2016。血清蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）参考值范围70～200 μg/L；血清蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）参考值范围0～20 μg/L。

1.3 统计学方法 本研究数据应用SPSS 23.0进行统计学分析，两组研究对象组间差异及组内差异符合正态分布，组间差异使用独立样本t检验，组内差异使用配对样本t检验。P＜0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 RSI和RFS治疗前后结果比较 见表3。

2.2 血清胃蛋白酶治疗前后结果比较 治疗前对照组及研究组患者的RSI、RFS评分及PGⅠ、PGⅡ检测结果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者的RFS评分及PGⅠ、PGⅡ检测结果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），RSI评分比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者RSI、RFS评分及PGⅠ、PGⅡ检测结果治疗前后比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

2.3 治疗过程中出现的不良反应 研究组患者出现睡眠质量下降1例，食欲较差有1例，不良反应发生率为4.4%；对照组出现便秘1例，不良反应发生率为2.2%，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.557，P=0.345）。其余患者均未诉不良反应的发生。

表2 反流体征评分量表Tab.2 Reflux finding score

表3 两组患者RSI和RFS治疗前后结果变化Tab.3 Comparion of RSI and RSI before and after treatment between the groups ±s

表3 两组患者RSI和RFS治疗前后结果变化Tab.3 Comparion of RSI and RSI before and after treatment between the groups ±s

组别对照组研究组t值P值例数45 45 RSI治疗前21.800±5.298 22.600±4.960 0.952 0.344治疗后18.044±5.693 14.689±4.762 3.199 0.007 t值8.878 37.602 P值0.000 0.000 RFS治疗前13.933±4.245 13.289±3.708 0.767 0.445治疗后12.444±4.031 10.733±3.816 1.469 0.145 t值12.251 21.076 P值0.000 0.000

表4 两组患者血清胃蛋白酶治疗前后检测结果变化Tab.4 Comparion of the serum pepsinogen level before and after treatment between the groups ±s

表4 两组患者血清胃蛋白酶治疗前后检测结果变化Tab.4 Comparion of the serum pepsinogen level before and after treatment between the groups ±s

组别对照组研究组t值P值例数45 45 PGⅠ（μg/L）治疗前150.539±29.974 152.761±29.649 0.354 0.725治疗后127.379±30.251 121.580±26.223 0.972 0.334 t值9.581 24.122 P值0.000 0.000 PGⅡ（μg/L）治疗前13.933±4.245 13.289±3.708 0.738 0.463治疗后12.444±4.031 10.733±3.816 0.203 0.839 t值17.927 16.005 P值0.000 0.000

3 讨论

咽喉反流性疾病是耳鼻咽喉头颈外科常见疾病之一，其症状和体征无特异性，国内外尚缺乏统一的诊断和治疗标准。目前认为咽喉反流性疾病诊断的金标准是24 h喉咽部pH检测，各类pH监测作为客观诊断方法也已经应用于临床。但因为其为有创检查，国际诊疗流程中并未将其作为诊断必查项目［1］。RSI和RFS在国际范围内广泛应用于咽喉反流性疾病的筛查，其具有简单、方便、经济的特点［3⁃4］，尤其适用于经济欠发达地区及基层医院。若RSI＞13分和（或）RFS＞7分，可诊断为疑似咽喉反流性疾病。胃蛋白酶原是本研究中的另一项检测指标，其主要由主细胞及黏液细胞分泌，分为PGⅠ和PGⅡ两种亚型，在胃酸的作用下被激活成胃蛋白酶，是胃液的重要组成部分。其主要作用于蛋白质和多肽分子中含酪氨酸和苯丙氨酸的肽键上，可以反映胃体黏膜泌酸功能［5］。同时，国外有多中心研究表明，血清胃蛋白酶原的水平可以反映患者过去是否感染过幽门螺旋杆菌，同时也可以作为是否需要进一步行上消化道内窥镜检查的指标之一［6］。2015年咽喉反流性疾病诊断和治疗专家共识中，参考中国胃食管反流病专家共识意见、国际上咽喉反流性疾病的诊断和治疗流程中PPI试验时间以及中国国情、患者的依从性，建议进行PPI试验性治疗时间为8周。临床上主要使用PPI为一线用药，推荐方法为标准剂量PPI，每天2次，饭前30～60 min使用。目前，国际国内对于咽喉反流性疾病治疗后疗效的评估主要依靠患者症状的严重程度［1］。

妇女围绝经期包括绝经过渡期和绝经后期，多发生于45～55岁。因其体内雌性激素的异常，常出现如潮热、出汗症状，伴或不伴精神神经症状如焦虑、紧张、抑郁等。20世纪90年代，围绝经期妇女因其频发的植物神经症状，抑郁、焦虑等问题已经得到了重视，随着经济文化水平的发展，对于围绝经期妇女焦虑、抑郁的研究和治疗越发引起医疗界的关注［7-8］。有研究表明，口服补充雌激素，对比经皮吸收雌激素及安慰剂在改善情绪方面有较好的效果。该机制可能为雌激素通过血小板及神经元改变5⁃羟色胺在脑组织中的含量，影响情绪的状态［9］。近年来也有研究表明，激素补充疗法可以明显改善围绝经期妇女生活质量，降低抑郁情绪［10］。克龄蒙是广泛应用于临床的围绝经期激素补充治疗的复方制剂，由11片戊酸雌二醇（2 ms/片）和10片戊酸雌二醇（2 mg/片）＋醋酸环丙孕酮（1 ms/片）组成。

本研究结果显示，针对具有围绝经期症状且诊断为咽喉反流性疾病的适龄妇女，使用克龄蒙结合质子泵抑制剂治疗可以较好地降低RSI评分，其咽喉反流症状明显改善，与单纯使用PPI相比，差异具有统计学意义。但从4周后电子鼻咽喉镜检查结果及血清胃蛋白酶水平来看，HRT+PPI治疗组与PPI治疗组的RFS评分结果差异无统计学意义，这说明咽喉反流性疾病症状的改善可能早于其体征的改善。同时，两组患者在治疗后的血清胃蛋白酶原水平比较，差异无统计学意义，这在一定程度上反映激素补充疗法不影响PPI的疗效。有研究表明，RSI评分及RFS评分之间不存在相关性，同时国外也有研究指出，RSI及RFS评分在规范的PPI治疗早期下降不明显，在治疗第2个月结束时上述评分开始显著下降［12］。而本研究的两组患者RSI、RFS评分及血清胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ）水平在治疗4周后即出现了显著改变，这提示处于围绝经期的妇女咽喉反流性疾病的发病机制与普通人群可能存在一定的区别。有研究表明，紧张、焦虑、敏感的情绪可能导致RSI评分增高，建议在临床工作中对LPR患者进行焦虑状态的评定［13］。而围绝经期女性因其体内激素水平的改变，即使躯体上没有器质性病变，也可能出现诸多类似咽喉反流等咽喉部不适的症状。咽喉反流性疾病的治疗是一个漫长的过程，除了药物治疗，其生活作息、饮食习惯、情绪状态都可能影响整个治疗的结果。本研究旨在通过激素补充治疗，消除因激素水平改变导致的各种植物神经症状，从而进一步改善咽喉反流情况。有研究表明，使用抗抑郁药物可以显著提高围绝经期妇女脑源性神经营养因子的水平，从而改善围绝经期妇女的抑郁焦虑症状［14］。这提示我们在未来的治疗方案中，可以进一步研究围绝经期妇女的精神状态，针对合并抑郁状态的患者考虑加用抗抑郁药物。咽喉反流症状的显著改善，这使联合治疗组患者在后续治疗中的依从性也较对照组高，对于咽喉反流性疾病治疗本身也大有裨益。在未来的研究中，可以考虑进一步对患者进行卵泡刺激素及雌二醇的检测，对上述激素与RSI、RFS、血清胃蛋白酶原水平的相关性进行研究，以期可以通过进一步调节体内雌激素含量来更好地降低RSI评分；同时将增加更加客观的监测指标如24 h喉咽部pH检测，延长观测时间，以期对围绝经期妇女制定更加有效的咽喉反流性疾病诊治方案。