桥本甲状腺炎对甲状腺微小乳头状癌的影响及相关因素分析

凌煜玮 赵菁 韩婧 李开富 康骅

近年来桥本甲状腺炎(HT)发病率呈增高的趋势，Oh等[1]发现1999～2008年韩国HT的发病率男性增加4.1倍，女性增加2.0倍。甲状腺癌患者中有22.3%～58.3%合并HT[2-7]。但目前HT和甲状腺癌之间的相互影响仍存在争议，有研究者认为HT与甲状腺癌之间存在相互促进作用[8-9]。而另有研究者发现HT可以抑制甲状腺癌的转移和外侵，从而起保护作用[10-11]。近年来甲状腺微小乳头状癌(PTMC)逐渐成为临床研究热点，笔者见有关HT合并PTMC时有何特点的研究相对较少，故在本研究中探讨了HT对PTMC的影响及其与颈淋巴结转移的相关性。

对象与方法

一、研究对象

分析2014年1月至2016年12月我院收治的220例因PTMC(肿瘤最大径均不超过10 mm)接受手术治疗患者的临床资料，患者入院前均行高分辨率甲状腺超声检查，提示甲状腺内低回声结节，并评价颈部淋巴结情况，行细针穿刺活组织检查(活检)，术前检测甲状腺功能及甲状腺球蛋白抗体(Tg-Ab)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)水平，根据上述检查结果及术后病理报告将220例按下述标准分为HT组和非合并HT组。HT组入组标准为：①病理检查结果显示有HT特征性改变，包括甲状腺弥漫性造血单核细胞浸润，主要为淋巴细胞，可见淋巴滤泡形成，滤泡上皮细胞嗜酸性变；②术前TPO-Ab升高和(或)Tg-Ab升高；③术前超声提示甲状腺弥漫性回声减弱；④临床资料完整的病例。非合并HT组入组标准为：①术后病理证检查结果显示无HT特征性改变；②术前Tg-Ab和TPO-Ab均为阴性；③术前超声检查不支持HT诊断。2组患者既往均无其他甲状腺手术史，无颈部放射治疗史，无其他颌面部肿瘤病史。所有患者对手术均知情同意，本研究经我院医学伦理委员会批准。

二、手术方式

所有患者均行手术治疗，对于单侧肿瘤患者，术中于甲状腺被膜下注射纳米炭，取染色的喉前、气管前、患侧气管旁淋巴结行术中冰冻活检，若活检阴性，则行患侧甲状腺腺叶切除+峡部切除术，并行患侧Ⅵ区淋巴结清扫术；若淋巴结冰冻活检阳性，则行甲状腺全部切除术+双侧VI区淋巴结清扫术。对于甲状腺双侧叶肿瘤患者，行甲状腺全部切除术+双侧VI区淋巴结清扫术。对于纳米炭染色淋巴结冰冻活检阳性，且淋巴结转移数≥4个淋巴结者或术前影像学检查提示颈侧区淋巴结可疑阳性的患者，术中行患侧Ⅲ、Ⅳ区淋巴结活检，若阳性，则行同侧功能性颈侧区淋巴结清扫术。

三、统计学处理

结 果

一、符合入组标准患者的一般情况

排除29例不符合入组标准的患者，220例最终入组191例，其中男39例、女152例，年龄44.71(18，78)岁，发病时间3.94(0.5，24)个月。其中以声音嘶哑为首发症状就诊1例，因甲状腺机能减退就诊1例，因颈部疼痛就诊2例，因颈部异物感就诊12例，其余患者均无症状而因体检发现甲状腺结节就诊。术前行甲状腺细针穿刺诊断为甲状腺癌172例。将191例分为HT组(73例)和非合并HT组(118例)。

二、HT组和非合并HT组临床特征比较

HT组女性比例高于非合并HT组(P<0.05)，HT组术前TSH水平高于非合并HT组(P<0.05)，见表1。

表1 HT组和非合并HT组临床特征比较

续表

三、PTMC淋巴结转移的相关因素分析

PTMC患者中央区淋巴结转移的单因素二分类Logistic回归分析中，筛选出有意义的因素包括年龄、是否多灶肿瘤、腺外侵犯及肿瘤最大径，后纳入多因素二分类Logistic回归分析、采用逐步向前法进行多因素分析。结果显示，合并HT并非为PTMC中央区及侧区淋巴结转移的影响因素，年龄、多灶肿瘤和肿瘤最大径是影响PTMC患者中央区淋巴结转移的因素。与≥45岁患者相比，<45岁者转移更多，是其危险因素(OR=4.066，95%CI：2.106～7.851，P<0.001)；有多灶肿瘤者更易转移(OR=2.537，95%CI：1.050～6.128，P=0.039)；随着肿瘤最大径的增大，发生中央区转移的可能性越大(OR=17.748，95%CI:3.294～95.626，P=0.001)。颈侧区淋巴结转移的单因素分析，仅年龄进入方程，故未再进行多因素分析，年龄<45岁是PTMC患者颈侧区淋巴结转移的危险因素(OR=3.902，95%CI：1.039～14.659，P=0.044)，见表2～4。

讨 论

HT是甲状腺最常见的慢性免疫性炎症病变，其诊断主要根据病理检查，显微镜下见弥漫性的造血单核细胞浸润，以淋巴细胞为主，亦可见嗜酸性粒细胞，有淋巴滤泡形成，另外血清中抗甲状腺抗体水平升高[12]。甲状腺超声呈现弥漫性低回声改变等可作为HT诊断的参考。HT会导致甲状腺内分泌功能紊乱，引起甲状腺功能减退，可以单独发生或合并其他自身免疫性疾病及甲状腺疾病[13]。随着诊断技术的提高，甲状腺微小癌的诊治逐渐成为了讨论的热点问题，本研究主要着眼于PTMC患者，观察其合并HT的特点。结果显示，合并HT的患者女性更多，术前TSH水平更高，考虑HT会导致甲状腺内分泌功能紊乱所致。而腺外侵犯与多灶肿瘤2组间无差异。有研究显示合并HT的甲状腺癌患者，肿瘤直径更小、多灶性病变更多，而腺外侵犯及淋巴结转移的发生更少，与本研究结果相异，考虑可能与本研究纳入病例数较少，同时不能排除术中冰冻淋巴结假阴性有关[3,10,14]。另外，多因素回归结果表明HT并非为PTMC颈中央区及侧区淋巴结转移的影响因素，但年龄<45岁、多灶肿瘤及较大的肿瘤直径为PTMC患者中央区淋巴结转移的危险因素，年龄<45岁为颈侧区淋巴结转移的危险因素。Qu等[14]和石臣磊等[15]的研究结论与本研究相似，他们均认为合并HT的PTMC患者，其转移和复发率与单纯PTMC患者无异。

表2 PTMC患者中央区淋巴结转移的单因素Logistic回归结果

表3 PTMC患者中央区淋巴结转移的多因素Logistic回归结果

表4 PTMC患者颈侧区淋巴结转移的单因素Logistic回归结果

续表

目前研究者们对HT与甲状腺癌发生发展的关系仍有多种看法，Lee等[10]的一项纳入了38项研究包括了10 648例甲状腺癌患者的荟萃分析结果显示，合并HT的PTMC患者能获得更长的无复发生存期。有研究者认为正是由于HT造成的淋巴细胞浸润、自体的免疫应答限制了肿瘤的生长和转移，并造成了肿瘤细胞的破坏，成为甲状腺癌患者的保护因素[1，4]。然而亦有研究者发现HT与RET/PTC1融合基因、BRAFV600E基因突变密切相关，认为HT为甲状腺癌前病变，在甲状腺癌的发生发展过程中起重要作用，合并HT的甲状腺癌患者更易发生颈部淋巴结转移[2，9]。

对于合并HT的PTMC患者的诊治策略，孙辉等[16]认为，手术方案的选择应在目前国内外各指南的基础上，根据其高危因素(包括HT病程长、甲状腺功能明显异常)及肿瘤单灶或多灶、单侧或双侧、术前超声检查及术中冰冻病理检查结果是否存在淋巴结转移，选择患侧腺叶及峡部切除术或全甲状腺切除术。本研究显示，HT并非PTMC患者淋巴结转移的影响因素，故笔者不主张行无临床或病理学依据的预防性淋巴结清扫术。但对于年龄<45岁、有多灶肿瘤、肿瘤直径较大的患者，建议于术前通过颈部超声检查或颈部强化CT仔细评估颈部淋巴结情况，对可疑淋巴结可行细针穿刺或术中冰冻病理活检。笔者单位常规以纳米炭作为淋巴结示踪剂行淋巴结活检，可根据术中淋巴结冰冻病理活检结果，决定是否进行颈中央区或侧区淋巴结清扫术。赵菁等[17]发现，PTMC行前哨淋巴结活检，对有无额外阳性淋巴结的灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、阳性预测值和阴性预测值分别为83.33%、67.50%、32.50%、16.67%、72.92%及79.41%，另外前哨淋巴结阳性比具有较好的诊断价值，最佳诊断界点为0.291 7，其认为前哨淋巴结阳性率在0.291 7以下的患者术后病理出现额外阳性淋巴结的可能性低，可仅行患侧颈中央区淋巴结清扫术而免于行双侧中央区清扫术。笔者在临床实践过程中发现，合并HT患者手术过程中解剖层次相较无HT患者更不清晰，个别患者特别是甲状腺抗体水平高、HT病程长、甲状腺体积增大的患者，术中更易出血及损伤甲状旁腺，但仍需行进一步研究以证实。合理使用能量外科器械，如超声刀、双极电凝等，有利于减少出血并便于行精细解剖。在术后应根据危险度分级予以规范的TSH抑制治疗或放射性碘治疗，应定期复查颈部超声及甲状腺功能，同时复查Tg-Ab和TPO-Ab[18]。

综上所述，本研究结果表明，合并HT的PTMC患者女性比例较男性高，HT并非PTMC颈中央区淋巴结及侧区淋巴结转移的影响因素。但本研究纳入病例数偏少，仍存在一定的局限性，今后需要继续纳入更多病例来进一步探索其关系。对于年龄<45岁、存在多灶肿瘤、肿瘤体积较大的患者，应充分注意评估其颈部淋巴结转移的可能性，确定淋巴结清扫的范围。