万古霉素在新生儿的临床应用及其血药浓度监测研究

赵冠耀 陈荧 石春勤 黄均初 黄家俏

（广东省佛山市高明区人民医院 佛山 528500）

万古霉素是一种糖肽类抗生素，可抑制细菌细胞壁的合成，对炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌、化脓链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等均具有良好作用，是当前杀灭肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的首选药物[1～3]。新生儿发生细菌感染的可能性很大，其中最易感染金葡菌和葡萄球菌。万古霉素的治疗窗窄，个体性差异较大，且存在肾毒性和耳毒性等不良反应。新生儿肾脏正处于重要的发育时期，需要半衰期延长，易出现血药浓度过高，故应及时监测给药[4]。本研究对我院测定万古霉素血药浓度的56例新生儿临床资料进行回顾性分析，旨在为临床科学用药提供指导。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2016年5月～2017年12月测定万古霉素血药浓度的56例新生儿为研究对象，通过查阅电子病历，统计患儿的基本情况、临床诊断、病原学检查、万古霉素的应用情况、抗菌药物合并使用及病情转归情况。其中，男32例，女24例；出生天数：0～7 d 30 例，8～28 d 26 例；平均住院时间（14.36±5.36）d。所有患儿均应用万古霉素抗感染治疗，排除口服用药、预防性用药、联合用药中包括两性霉素B、环孢素A等易增加肾损伤发生风险药物的患儿，以及临床资料不全的患儿。

1.2 观察指标及标准 观察患儿临床诊断、病原学检查结果、万古霉素使用情况与疗效、肝肾功能以及不良反应情况。疗效评定标准：根据我国卫生部《抗菌药物临床研究指导原则》，将疗效分为显效、进步以及无效三个层次。显效：症状、体征以及实验室检查3项，全部恢复正常，或者仅有一项未恢复正常；进步：病情有所改善，但不明显；无效：用药2 d后，病情未见好转，甚至恶化。肾毒性判断：经万古霉素治疗后，患儿出现多次（至少2个或3个连续测定）血肌酐升高，且无其他原因可以解释。

1.3 血药浓度检测方法 药品：万古霉素（注册证号H20140174），采用化学发光免疫分析法测定万古霉素血药浓度。

1.4 统计学分析 应用SPSS20.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，用t检验，计数资料以百分比表示，用χ2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床诊断 56例患儿中，新生儿肺炎25例（44.64%），新生儿呼吸窘迫综合征9例（16.07%），新生儿败血症13例（23.21%），新生儿胎粪吸入综合征9例（16.07%）。首诊为新生儿肺炎的比例最高。

2.2 病原学检查结果 56例患儿中55例进行了病原学检查，送检率为98.21%（55/56），送检标本包括血和痰液。送检阳性率为72.73%（40/55），共检出44株菌株。见表1。

表1 病原学检查结果

2.3 万古霉素应用情况分析 56例患儿均采用微泵静脉给药，持续时间为1 h以上，初始用药方案为10 mg·kg-1，每8小时1次。对患儿血药浓度进行监测，测得谷浓度＜5 μg·ml-1患儿 8 例，5～10 μg·ml-1患儿 35 例，10～15 μg·ml-1患儿 11 例，15～20 μg·ml-1患儿2例。将谷浓度小于5 μg·ml-1的8例患儿的药物剂量调整为15 mg·kg-1，每8小时1次。调整后，2 例患儿谷浓度为 5～10 μg·ml-1，6 例患儿 10～15 μg·ml-1。

2.4 疗效分析 56例患儿的平均用药时间为（13.0±2.5）d。治疗后，显效28例，进步15例，无效13例，治疗总有效率为76.78%（43/56）。经病原学检查，10例革兰阴性菌（包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等），6例联用了美罗培南，3例联用了哌拉西林钠他唑巴坦钠，1例联用了头孢曲松钠；治疗后，治疗有效率为80.00%（8/10）。11例革兰阳性菌且单用万古霉素，治疗有效率为90.91%（10/11）。

2.5 肝肾功能以及不良反应情况 治疗期间，所有患儿均未出现明显不良反应。本研究对患儿治疗前后的肝肾功能指标进行了比较，并对万古霉素谷浓度为10～20 μg·ml-1的19例患儿治疗前后肝肾指标进行了比较，发现治疗后患者的ALT、AST、CREA、TBIL均较前明显下降（P＜0.05）。见表2。且万古霉素谷浓度为10～20 μg·ml-1的患儿肝肾指标与总体趋势一致。见表3。

表2 56例患儿治疗前后肝肾功能比较（±s）

表2 56例患儿治疗前后肝肾功能比较（±s）

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表3 19例谷浓度10～20 μg·ml-1患儿治疗前后的肝肾功能比较（±s）

表3 19例谷浓度10～20 μg·ml-1患儿治疗前后的肝肾功能比较（±s）

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3 讨论

万古霉素在临床主要用于治疗革兰阳性菌严重感染，其肾毒性和耳毒性主要与其纯度密切相关。随着当前生产工艺的改进，万古霉素的纯度不断提高，严重不良反应的发生显著减少，一般情况下临床不需要常规进行血药浓度监测。但由于新生儿肾脏尚未发育完全，细胞外液占体液比值较大，血浆清除率较低，个体差异大，故建议新生儿使用万古霉素时进行血药浓度监测[5～7]。

对于万古霉素谷浓度的有效范围，临床尚无统一标准，存在一定争议。万古霉素说明书建议谷浓度范围为5～10 μg·ml-1，但是相关临床指南共识建议谷浓度应控制为 10～15 μg·ml-1，对于 MASR 引起的重症感染患者，建议谷浓度维持在15～20 μg·ml-1。本研究56例患儿中，谷浓度范围为10～15 μg·ml-1的患儿仅11例，大部分监测值偏低，原因可能是由于新生儿细胞外液药物浓度较高，表观分布容积较大，因此血药浓度偏低[8]。8例患儿由于谷浓度＜5 μg·ml-1，因此有必要调整药物剂量后再进行血药浓度监测，调整剂量后有19例患儿谷浓度在10 μg·ml-1以上。万古霉素谷浓度长期处于10 μg·ml-1以下，可能发展成耐药，因此对重症感染的新生儿建议万古霉素谷浓度维持在 10～15 μg·ml-1。此外，本组患儿中，新生儿肺炎和新生儿败血症患者占比较多，葡萄球菌是新生儿感染较常见的病原菌。因此应首选万古霉素治疗，同时联合美罗培南、哌拉西林钠他唑巴坦钠或头孢曲松钠等治疗可发挥协同作用。

本研究中患儿经过万古霉素的治疗，患儿肝肾功能水平明显降低，与相关报道一致[9]。TBIL水平在治疗前高于正常值，分析原因可能是在患儿感染期间容易发生病理性黄疸，感染控制后，黄疸消退，BUN水平恢复正常。综上所述，万古霉素血药浓度的个体差异较大，因此用药时需要根据新生儿的肝肾功能和药物浓度进行剂量的调整，从而达到最佳的治疗效果，保证临床用药安全有效。