斑蝥酸钠维生素B6注射液对青年乳腺癌术后化疗的影响

周锐，董慧明，黄建康，陈春春，彭德峰，朱金海，朱正志，崔振，王岩岩

(蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科，安徽 蚌埠 233000)

乳腺癌的发病率不断上升，而且发病年龄有年轻趋势。近年来，越来越多的青年乳腺癌患者(目前，国际上对青年乳腺癌的年龄定义尚不统一，综合国内外文献，本文界定为≤35岁[1])被发现，研究认为其生物学行为特殊，具有更高的侵袭性，术后复发率较高，预后较差[2-3]。乳腺癌患者术后一般都会进行化疗，但化疗对患者产生的副作用很大，如骨髓抑制、肝肾及心脏毒性等，而且影响患者的免疫功能，因此如何减少化疗的不良反应，改善免疫功能受损又是癌症治疗的一项重要问题[4]。斑蝥酸钠维生素B6注射液是一种抗肿瘤的中成药，文献报道其除去抗肿瘤作用外，还可以减轻化疗的不良反应，改善肝功能，提高免疫力，改善患者生活质量，但在乳腺癌患者中鲜有研究。本文将确诊的87例青年乳腺癌术后化疗患者按照随机数字表法分为两组，观察组使用斑蝥酸钠维生素B6注射液，进行比较研究，结果现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2013年5月至2015年12月在蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科进行手术，术后接受化疗的青年乳腺癌患者87例为研究对象，纳入标准：(1)患者均为原发性，术前未行新辅助放化疗，术前检查未发现远处转移，手术治疗后病理明确诊断为浸润性乳腺癌，临床资料完整；(2)TNM 分期为Ⅱ～Ⅲ期；(3)化疗前血常规、肝肾功能及心电图检测结果均正常，无明显化疗禁忌证；(4)患者预计生存时间﹥6个月；(5)卡氏评分≥70 分；(6)无严重器质性或功能性疾病；(7)愿意配合治疗、观察和各项检查。受试药物过敏患者、哺乳期或妊娠期患者及精神病患者未纳入本研究中。本研究方案经医院伦理学委员会批准，入选患者均有患者本人及一位直系近亲属签署知情同意书。

将患者按照随机数字表法分为两组，观察组45例，均为女性，年龄范围为22～35岁，TNM分期Ⅱ期19例、Ⅲ期26例，左侧乳腺20例、右侧乳腺25例，浸润性导管癌43 例、浸润性小叶癌2例；对照组42例，均为女性，年龄范围为26～35岁，TNM分期Ⅱ期20例、Ⅲ期22例，左侧乳腺18例、右侧乳腺24例，全部为浸润性导管癌。所有患者均为术后首次接受化疗，化疗方案根据病情为TAC或AC-T。具体药物：多西他赛注射液75 mg·m-2，第1 天静脉滴注；盐酸表柔比星注射液，100 mg·m-2，第1 天静脉滴注；环磷酰胺注射液500 mg·m-2，第1 天静脉滴注。化疗21 d为1 个周期，观察组在此基础上联合应用斑蝥酸钠维生素B6注射液( 贵州柏强制药有限公司，生产批号2013051201) 0.5 mg 以5%的葡萄糖注射液500 mL稀释后静脉滴注，每天1次， 21 d为1 个周期，共持续6个周期后统计疗效。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2观察指标

1.2.1血常规 检测两组患者治疗前后的血常规，主要记录白细胞及血小板计数，并根据WHO 的抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准[5]评价血液学毒性的级别。

1.2.2肝功能 检测两组患者治疗前后肝功能情况，主要记录天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶及总胆红素三者指标，并根据WHO 的抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准[5]评价肝功能各项指标损伤的程度。

1.2.3肾功能 检测两组患者治疗前后肾功能情况，主要记录肌酐和尿素氮二项指标，并根据WHO 的抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准[5]评价肾功能各项指标损伤的程度。

1.2.4心电图 评价两组患者治疗前后的心电图检查结果。对于化疗后出现的心律失常、T 波改变、ST- T改变和传导阻滞等均记录为心电图异常。

1.2.5细胞免疫功能 两组患者均于治疗前后采集清晨空腹抗凝血，应用流式细胞仪测定血液中T 淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)和自然杀伤(NK)细胞占比。

2 结果

2.1两组患者不良反应发生情况比较观察组患者的Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率较对照组减少，且差异有统计学意义(χ2=4.772，P<0.05)。观察组患者的肝功能损伤发生率较对照组减少，且差异有统计学意义(χ2=5.943 ，P<0.05)。两组患者的肾损伤及心脏损害发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗后不良反应发生情况比较/例

2.2两组患者的细胞免疫功能比较治疗前的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞值，两组患者比较均差异无统计学意义(P>0.05)；经治疗6 个周期后，观察组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞值较治疗前明显提高，CD8+值较治疗前明显下降，均差异有统计学意义(P<0.05)；且治疗后与对照组相比，观察组各指标均差异有统计学意义；对照组患者的细胞免疫功能较治疗前均差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3 讨论

近年来，由于女性对自身健康问题的重视、影像检查技术的发展和进步、麦默通微创旋切的普及等原因，发现的青年乳腺癌患者比例逐渐增多，其已成为一个不可忽视的患病人群。综合文献报道发现青年乳腺癌侵袭性强、转移能力强、腋窝淋巴结转移率高、临床病理分期偏晚、组织学分级高、ER 阳性率低、CerbB-2 阳性表达率高、无病生存期及总生存期短，预后远较中老年患者差。年龄轻为乳腺癌患者的不良预后因素，这在1998年的第6届国际乳腺癌辅助治疗会议上已首次确认。Han等[6]研究显示，年龄<35岁乳腺癌患者中，年龄每下降1岁，死亡风险则增加5%。基于以上特点，积极探索青年乳腺癌诊治措施，具有重要的现实意义。

化疗是临床上综合治疗乳腺癌的一种重要手段，其疗效确切，但化疗药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时也损伤机体正常组织细胞，产生骨髓抑制、肝肾损伤、恶心呕吐、免疫系统紊乱等诸多副作用，使一部分患者被迫中止化疗，不能坚持完成整个化疗周期，从而不利于改善预后。研究表明[7]肿瘤的生长和转移与肿瘤微环境存在紧密联系，而肿瘤微环境与患者的免疫功能息息相关，患者免疫功能下降可促进肿瘤进展，造成不良预后。中药可通过对各类免疫细胞的调节来影响肿瘤微环境，从而起到增强抗肿瘤的效果。近年来随着对中医中药认识的加深，临床上中西医联合用药治疗肿瘤越来越普遍。文献报道[8]中医药结合能减毒增效、延缓耐药，也能提高患者的依从性，加速患者体质恢复、提高患者生活质量、延长疾病进展时间。

斑蝥酸钠维生素B6注射液是由斑蝥酸钠和维生素B6 配制而成的抗肿瘤注射剂，是一种临床上常用的抗癌药。其作用特点有：(1) 通过多种途径发挥抗肿瘤作用：如减少癌细胞DNA、RNA 的前体物摄入，抑制核酸的代谢；减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成；诱导肿瘤细胞的凋亡等。张萌等[9]报道其可抑制人肝癌HepG2 细胞的增殖，并诱导细胞发生凋亡及G0/G1期阻滞。(2) 具有免疫调节作用，能刺激机体内巨噬细胞、淋巴细胞等产生白细胞介素，或改变T细胞亚群促进机体产生有效的抗肿瘤免疫应答，显著提高机体的免疫功能。魏素菊等[10]通过体外实验研究发现，其能促进淋巴细胞分泌IL-2，从而增强机体的免疫功能，减轻化疗副作用，提高化疗疗效。(3) 促进骨髓造血干细胞成熟和分化，促进边缘池粒细胞的释放，对白细胞有升高作用，能减轻放化疗对骨髓造血系统的毒性，对骨髓功能起到一定的保护作用[11-12]。(4) 有一定的镇痛作用，可缓解不同程度的癌痛。

表2 两组患者治疗前后细胞免疫功能比较

注：与对照组治疗后相比较，aP<0.05

临床研究显示，斑蝥酸钠维生素B6注射液单药或联合化疗治疗肝癌、肺癌、宫颈癌等恶性肿瘤，均有提高疗效、降低不良反应等效果。梁永等[13]单用其治疗晚期肝癌，发现可以减轻患者的临床症状、提高患者的生活质量和延长生存时间，而且不良反应较轻。潘玲等[ 14]发现其可改善经射波刀治疗的非小细胞肺癌患者生活质量。蒋宏玲等[15]用其联合同步放化疗治疗中晚期宫颈癌，结果发现能提高肿瘤完全缓解(CR)率，改善患者的生活质量，降低放化疗对患者的不良反应。本研究结果表明，观察组患者的Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率为6.67%，明显低于对照组的26.19%，充分验证了斑蝥酸钠维生素B6 注射液的升白细胞及骨髓保护功效；观察组患者的肝脏损伤发生率为13.33%，明显低于对照组的35.71%，也验证了斑蝥酸钠维生素B6 注射液有改善肝功能的作用；观察组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞增加，而CD8+降低，与对照组比较，差异有统计学意义，提示两者联合治疗可提高患者的免疫功能。

综上所述，青年乳腺癌术后患者化疗时联合应用斑蝥酸钠维生素B6注射液，不仅不良反应减轻，还能改善免疫功能，有利于患者顺利的完成治疗，从而改善患者的生活质量，提高生存率，值得推广应用。