胱抑素C和D-二聚体在诊断妊娠糖尿病早期肾损伤中的临床价值

赵开雷，夏宏林

(宿州市立医院检验科，安徽 宿州 234000)

妊娠糖尿病(GDM)是产科最常见的一种疾病，主要是指在妊娠期间发现的糖耐量异常，如不及时诊治，可导致一系列机体危害[1]。其危害微血管病变病理基础主要表现血管基底膜增厚，透明样物质沉淀，由此引发的妊娠糖尿病肾病(DKD)并发症在GDM患者中尤为常见，而GDM患者早期肾功能损伤的监测对DKD的预防非常重要。由于肾脏的代偿功能强大，早期肾脏损伤临床多无症状，常规实验室肾功能监测指标普遍具滞后性，本研究对GDM患者血清胱抑素C(Cys-C)、D-二聚体(D-D)及肾小球滤过率(GFR)进行检测，为GDM患者早期肾损伤提供诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015年5月至2016年5月在宿州市立医院产科就诊及住院治疗的GDM患者，其中GFR>80 mL·min-1的31例为肾功能正常组，年龄(30±4.7)岁，年龄范围为22～34岁；GFR 50～80 mL·min-1的63例为肾功能不全代偿组，年龄(29±4.1)岁，年龄范围为24～35岁；选择同期体检的健康孕妇30例为健康对照组，年龄(29±5.8)岁，年龄范围为22～34岁。研究对象均排除严重心脑血管疾病、肝功能异常及肿瘤患者。所做的研究符合伦理学原则且经患者或其近亲属知情同意。

1.2方法

1.2.1标本采集 所有对象均使用真空采血管清晨采集空腹静脉血，Cys-C及肌酐(SCr)用非抗凝生化采血管采集3 mL全血，置室温自然凝集60 min，3 000×g离心10 min；D-D用枸橼酸钠1:9抗凝管采血1.8 mL立即混匀无凝块，1 500×g离心10 min分离出血浆。

1.2.2仪器与试剂 贝克曼AU5400型全自动生化分析仪，SCr试剂由上海复星长征医学科学有限公司提供；Cys-C试剂为广州科方生物技术有限公司提供；贝克曼IMMAGE800型特定蛋白分析仪检测U-Alb，试剂用原厂试剂。Stago全自动血凝仪检测D-D，试剂用原厂试剂。

1.2.3检测方法 Cys-C检测采用胶乳增强免疫比浊法，参考范围(0～1.16) mg·L-1； SCr检测采用酶法，参考范围(44～104) μmol·L-1；D-D检测采用免疫比浊法，参考范围<0.5 mg·L-1；GFR评估运用CKD-EPI 肌酐公式[2]，具体是：女性SCr≤62 μmol·L-1，GFR=144 ×(SCr/62)-0.329×0.993年龄；女性SCr>62 μmoL ·L-1，GFR=144×(Scr/62)-1.209×0.993年龄。

1.2.4GDM诊断标准 GDM(GDM)参照2011年国际妊娠与糖尿病研究组织(IADPSG)新诊断标准[3]。

2 结果

2.1各组Cys-C、D-D、GFR浓度比较各组患者检测结果经方差分析，D-D、Cys-C、GFR浓度均差异有统计学意义(P<0.05)；SNK法两两比较，GDM患者肾功能不全代偿组GFR、D-D和Cys-C与其他两组比较均差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组Cys-C、D-D、GFR浓度比较

图1 D-D、Cys-C与GFR相关性分析

2.2GDM患者血清Cys-C、D-D与GFR相关性经spearman相关性分析，Cys-C、D-D与GFR均呈负相关，D-D与GFR(r=-0.602，P<0.05)， Cys-C 与GFR(r=-0.866，P<0.05)；Cys-C 与GFR相关系数高于D-D与GFR相关系数。3组诊断异常率比较，Cys-C>D-D>GFR，表明Cys-C对肾早期损伤的诊断价值最好。见图1和表2 。

表2 各组Cys-C、D-D、GFR异常率比较/例(%)

2.3血清Cys-C、D-D、GFR对GDM患者早期肾损伤的诊断价值血清Cys -C、D-D和GFR诊断GDM的曲线下面积(95%可信区间)分别为0.943 (0.899～0.987)、0.877(0.772～0.918)和0.806(0.789～0.936)，其中Cys-C曲线下面积大于D-D和GFR曲线下面积，差异有统计学意义(P<0.01)，表明Cys-C对GDM的总体诊断效能高于血清D-D、GFR。见图2、表3。

表3 Cys- C、D-D、GFR诊断GDM早期肾损伤价值ROC曲线下面积分析结果

另外，Cys-C、D-D及GFR对GDM早期肾损伤的诊断方法学评价中Cys-C符合率及约登指数分别为86.4%、0.72。见表4。

3 讨论

GDM指在妊娠期间首次发生或者发现的糖耐量减低或者糖尿病，是糖尿病的特殊类型，发生率在 2.46%～6.00%[4]。而DKD为GDM后期并发症，致死率一直居高不下，其肾损伤为一慢性进展过程，随着病程的延长，DKD的发病呈上升趋势。高血糖可以导致血管内皮非酶糖酰化，继而肾脏肥大、出现弥漫性、渗出性肾小球病变，导致肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张、细胞增生、肾小球硬化，并伴肾小管的损伤，其临床表现为GFR降低及蛋白尿，早期病变具有可逆性特点，晚期转化为不可逆病变以致DKD的发生，肾损伤为GDM最具代表性的慢性血管并发症，控制血糖，早期对肾损伤的进程进行有效控制是防治的根本，所以GDM肾损伤的早期诊断尤为重要。Cys-C 能早期发现 GDM 导致的肾功能损害，对降低围产期死亡率或母婴并发症，具有非常重要的应用价值[5]。

图2 Cys-C、D-D和GFR对妊娠期糖尿病诊断价值ROC曲线图

表4 Cys-C、D-D及GFR对GDM早期肾损伤的诊断方法学评价

SCr为临床较为常用的肾功能监测指标，对肾功能早期损伤的诊断局限性也较为明显，大部分患者SCr出现异常时，肾功能已处于失代偿期[6]，指标滞后性特点较为明显，尿微量白蛋白的检测是早期发现肾损伤最敏感、最可靠的诊断指标。但其临床最理想的方法是留取24 h标本，但因留取困难，在实际应用上受到限制，操作较为复杂，误差也较大[7]，GFR是反映肾功能的主要指标，其改变也是GDM早期肾病的重要表现[8]。且微量蛋白尿易受昼夜排泄量、运动、尿路感染、高血压、心功能不全和急性发热等多种因素影响，尤其在基层医院难以推广，寻找更为灵敏、简捷的肾功能损失早期监测一直为临床研究的热点。D-D为机体凝血纤溶的主要标志物，其血浆浓度升高反映机体凝血、纤溶系统的激活，出现血液病理性高凝状态，可以导致血管内血栓形成倾向，对妊娠妇女影响大[9]，可以导致GDM患者的微血管病变，血管内皮细胞损伤、微血栓的形成可激活纤溶系统，引起继发性纤溶亢进、D-D的血浆浓度升高，血管内皮细胞损伤、血液高凝及继发性纤溶亢进均为糖尿病肾损伤的病理基础之一[10]，D-D一定程度上也可反映GDM早期肾小球损伤的病理改变[11]。Cys-C近年在肾功能监测方面的临床应用得到进一步推广，Cys-C为小分子碱性蛋白，为胱氨酸蛋白酶抑制剂[12]。Cys-C水平即可明显升高，因此是反映肾小球滤过功能较敏感的指标[13]；可自由滤过肾小球滤过膜，并几乎在肾小管完全降解，为反映GFR的良好指标[14]，肾实质破坏引起Cys-C在机体发生潴留，Cys-C在肾损伤早期就可出现升高[15]。

本研究显示，在GDM患者的肾功能不全代偿组，Cys-C和D-D均出现升高，与健康对照组和GDM肾功能正常组比较均差异有统计学意义，GFR在研究中肾功能代偿期尚无明显差异，说明Cys-C和D-D对GDM患者肾早期损失较灵敏，Cys-C和D-D与GFR均呈负相关，相关系数Cys-C高于D-D，均能较好的反应GDM患者机体GFR变化，以肾功能不全代偿组为GDM早期肾损伤，Cys-C的诊断价值均优于传统肾功能监测指标D-D、GFR，尤其在灵敏度及诊断符合率有较大的优势。高娟梅[16]认为Cys-C较血清BUN、SCr有更高的敏感性和特异性，对于评价肾小球滤过率有非常重要的价值。张利军[17]认为GDM 患者血清 Cys-C 的水平明显高于健康孕妇，而且血清 Cys-C 的水平与 SCr 呈现显著地正相关关系。本研究通过方法学评价发现Cys-C曲线下面积大于D-D和GFR曲线下面积，差异有统计学意义(P<0.01)，其中Cys-C符合率及约登指数分别86.4%、0.72，这表明Cys-C在GDM早期肾功能监测方面有较高的灵敏度，对其早期肾损伤诊断有重要的临床应用价值，值得产科临床医生推广。

综上所述，GDM患者肾损伤为一渐进性的过程，早期发现、控制血糖能有效地延缓GDM患者肾功能损失进程，而Cys-C在肾功能监测方面有较高的灵敏度，对妊娠期糖尿病患者早期肾损伤诊断有重要的临床应用价值。