四神煎治疗气阴两虚型类风湿关节炎的研究进展

2018-07-20王冰高明利

风湿病与关节炎 2018年6期

王冰高明利

【摘要】类风湿关节炎是一种慢性自身免疫性疾病，其病情迁延难愈，严重影响患者生活质量，病变后期多以气阴两虚证为主。四神煎由黄芪、远志、牛膝、石斛、金银花组成，其功效为益气养阴，通络止痛。临床上常用于治疗长期罹患类风湿关节炎属气阴两虚型患者。通过分析文献，探究四神煎治疗气阴两虚型类风湿关节炎的研究现状，为今后临床治疗提供依据。

【关键词】关节炎，类风湿；四神煎；气阴两虚证；综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵袭性关节炎为主要临床表现的慢性、自身免疫性疾病。目前进行的诸多研究尚未明确其病理机制，但是学者普遍认为关节滑膜的慢性炎症为RA的主要表现。目前的统计表明，RA在全球范围内均有发病，其平均发病率为1%，我国RA的患病率为0.3%～0.4%[1]。当今医疗技术背景下，治疗RA的药物主要分为：非甾体抗炎药、改善病情抗风湿药以及糖皮质激素。此外，生物制剂在临床上同样被广泛应用，常用的生物制剂有白细胞介素（IL）-1、IL-6受体拮抗剂及肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂等。中医学在风湿病的病因病机及治疗方面早已有较深入的认识：早期多以风、寒、湿邪并重为主；中、后期常由于病程较久，伤津耗气，而致气阴两虚。在病程中、后期其临床表现为关节肿大伴气短乏力，屈伸不利，肌肉酸痛，口干眼涩，虚烦多梦，自汗或盗汗，手足心热，舌质红或有裂纹，苔少或无苔，脉沉细无力或细数无力等。本篇所讲的四神煎首载于清·鲍相璈《验方新编》，其方药组成为黄芪、远志、牛膝、石斛、金银花。该方具有益气养阴、通络止痛之功效，主治RA属气阴两虚证者，在临床应用中主要针对激素减停、继发干燥综合征，以及病程较长的RA患者。该方目前在RA治疗过程中得到临床的普遍认可及广泛应用。本文对四神煎治疗气阴两虚型RA综述如下。

1 四神煎治疗RA的临床研究

1.1 对中医证候学的影响在RA整体病程的后期亦或是经激素治疗后都会出现气阴两虚之证。气阴两虚证应是从其他证型日久迁延而来的，痹证日久而化热，导致耗气伤阴；或因脏腑先天禀赋不足，脾胃虚弱，加之后天饮食不节，脾胃无从运化水湿，中焦内生湿热；或由于内在脏腑先有湿热，后因外感，从阳化热，而致湿热内生；湿热之邪日久从而导致气阴两虚而见神疲乏力、舌红有齿痕、心烦口渴等，治宜益气清热、祛痰利湿、疏经活络。该方主要针对痹病病机三要素，即外邪侵袭、正气失调和痰瘀痹阻，旨在补益正气、活血通经、祛痰通痹、消肿止痛。曹炜等[2]研究发现，四神煎对关节疼痛、肿胀、屈伸不利，皮温高，晨僵，神疲乏力，口渴，不思饮食，心烦少寐等症状均有较好的疗效。

1.2 后世医家运用四神煎治疗RA经验岳美中[3]曾用四神煎原方（生黄芪240 g、牛膝90 g、远志90 g、石斛120 g，加水1500 mL，煎至300 mL，再纳入金银花30 g，煎至150 mL）治疗膝关节肿大积水症状，1～2次便可完全消除。冯兴华[4]认为具有益气养阴、清热除湿、补肾祛瘀、化痰通络之功效的四神煎用于治疗气阴不足之证型的痹证，符合RA的病因病机，临床应用会取得较好的疗效。此外，冯兴华仍主张在四神煎中，黄芪用量为30～100 g，远志用量一般为10 g。在日常服用时，为简化煎服方法，金银花与常用后下的煎煮方法不同，即可以同时煎取。以之治疗RA，尤以膝部肿痛、局部发热为佳，其常用剂量为生黄芪60 g、牛膝30 g、金银花30 g、石斛30 g、远志10 g。

1.3 对RA患者体征的影响（关节肿胀数、晨僵程度、疼痛标尺值）在RA病情评估过程中，关节肿胀数、晨僵程度、疼痛标尺值是可以作为反映药物疗效的重要指标。曹炜等[2]在临床试验中证实，运用四神煎治疗RA，治疗组总有效率、显效率均显著优于对照组，且关节肿胀数、晨僵程度、疼痛标尺值等疗效评价指标方面，治疗后明显优于治疗前（P < 0.05）；组间经t检验，治疗组优于对照组（P < 0.05）。陈西平等[5]研究同样证实四神煎具有镇痛和抗炎作用，在改善RA患者的体征、生活质量等方面具有较好的疗效。

1.4 对RA患者红细胞沉降率（ESR）、C-反应蛋白（CRP）的影响 ESR和CRP作为临床诊疗过程中判断病情活动度较为出众的参考指标，对评定疗效、指导临床用药、合理预测疾病预后具有十分重要的价值。目前研究证实，在RA患者中，肿胀关节数与CRP和ESR均有一定关系。但研究表明，RA患者压痛关节数与ESR、CRP两项指标无关。李爱峰等[6]收集活动期RA患者60例，随机分为治疗组和对照组，每组30例，治疗组予口服四神煎加味，对照组予常规西药治疗，结果治疗后，2组症状及体征积分，ESR、CRP均较治疗前明显降低（P < 0.01），且治疗组优于对照组（P < 0.05）。李赛[7]临床观察活动期RA患者67例，治疗组38例服用四神煎加味，对照组29例服用雷公藤多苷片合贝速清，结果治疗后治疗组ESR、CRP显著降低，说明四神煎对RA患者的ESR、CRP等具有积极的影响。

1.5 对RA患者血小板的影响 RA患者在活动期血液中血小板压积（PCT）、血小板计数（PLT）会异常升高；而血小板α颗粒和线粒体均有不同程度的减少，血小板超微结构明显破坏。所以目前大多數学者在临床治疗上将PCT、PLT视为反映RA活动性的一项相对客观的指标。经过四神煎治疗后，发现大部分RA患者的PCT、PLT水平明显恢复，对血小板超微结构也带来了相对改善的情况，炎症活动性指标也显著下降，关节症状也得到了明显缓解[8]。

1.6 对RA患者早期肝肾功能的影响对于肝肾功能不全的患者，选择治疗用药时需谨慎考虑。因为肝脏和肾脏作为药物在体内代谢的主要场所，已知对肝肾功能有一定损坏性以致于不能长期用的中药或中成药，不仅不能及时发挥药效，而且治疗效果也达不到预期，所以服用时需要密切观察肝肾功能的变化。研究发现，四神煎可以有效改善胶原诱导性关节炎大鼠早期肝肾功能以提高用药的安全性，所以可以考虑长期用药[9]。

2 四神煎治疗RA的基础研究

2.1 对RA患者TNF-α、IL-1β的影响现代研究证实，RA的致炎过程是由多种细胞因子、黏附分子以及趋化因子等组成的免疫调节网络联合参与的[10-11]。目前专家学者广泛认为，TNF-α、IL-1β等作为促炎因子参与到RA炎性反应过程以及骨破坏的过程。实验研究证实，四神煎可有效降低胶原诱导性关节炎大鼠TNF-α、IL-1β水平，控制疾病炎性反应活动[9]。四神煎可通过降低炎性细胞因子、去除滑膜细胞炎症等途径达到治疗RA的目的。

2.2 对RA患者血清IL-6和一氧化氮（NO）的影响 IL-6及其局部浓度是决定炎症发展方向与炎症程度的重要介质；IL-6具有十分强烈的趋化和激活中性粒细胞的作用。有实验表明，在RA的发病过程中，IL-6和IL-1均会参与到RA的炎症和发热反应。王宇等[12]研究证实，四神煎可减轻RA患者局部炎症，其作用机制为降低血清IL-6的水平，达到抑制B细胞增殖和自身抗体产生的目的。此外，其仍可有效抑制效应性T细胞的功能。基于此而发挥减轻炎症反应、缓解病情的作用。

目前有研究发现，NO可作为一种重要的炎症介质直接参与炎症反应以及关节破坏，其作用机制为：血液中的NO含量达到异常浓度时，可促进前列腺素E2（PGE2）、TNF-α、IL-α等炎症介质的释放，加重炎症反应。实验证实了四神煎能有效降低佐剂诱导的关节炎大鼠血清NO的异常水平，甚至能降至正常水平，即在病变源头切断通路，故而有效地控制组织炎症的发生，以缓解病情。

2.3 对RA患者CD4+、CD25+、Foxp3+、调节性T细胞的影响当RA患者为活动期时，外周血中CD4+、CD25+、Foxp3+、调节性T细胞等指标均低于正常水平，进而影响RA患者免疫调节以及免疫抑制功能。由此可见，上述指标的表达水平与RA发病有客观的联系。研究表明，四神煎可以通过上调CD4+、CD25+、Foxp3+、调节性T细胞表达水平，达到促进免疫调节、维持免疫耐受的目的，仍可进一步改善RA关节症状及理化指标[13]。

3 药物组方

四神煎首载于清·鲍相璈《验方新编》：“名曰鹤膝风……病在筋则伸不能屈，在骨则移动维艰。久则日粗日肿，大腿日细……。”现代研究认为，鹤膝风是一种关节和关节周围组织的非感染性炎症为主的膝骨关节疾病[14]。潘峥等[15]认为，鹤膝风病机特点以气阴、精血亏虚为主，因女性特点所致，属中医学“痹证”范畴，多因其足三阴经亏损，而阳气又不充足，导致其在经脉行聚之处而发病。临床表现可见继发性功能障碍与水肿。值得一提的是，足三阴经同时发病对引发鹤膝风同样具有显著的病理意义。中医学认为，RA属“痹证”范畴，有“鹤膝风”“顽痹”之称。鹤膝风属于RA病程较长而引起双膝关节变形的一种症状。四神煎抗炎镇痛作用明显，可作为治疗RA患者晚期鹤膝风的专病专方，并且为中医药治疗RA晚期合并鹤膝风提供了理论指导及支持。四神煎之组方特点为药少量重、配伍奇特、次第入药、覆被取汗、顿服、力专效宏，全方重在寓通于补，同时更注重气血同治、升降并用。一些学者总结其功效为益气养阴、活血消肿、补益肝肾、清热解毒[16-17]。

3.1 黄芪味甘性温，为补气圣药，同时亦为本方的君药。中医学认为，气功可益卫固表、托疮生肌排脓。由于晚期RA患者证属气阴两虚，因此本方重用黄芪，其补益正气，可达到提高患者免疫功能的作用。宋永刚[18]整理报道黄芪可以用于气虚无力推动血运故而形成血液滞留之证，表现为肢体麻木、肿胀、关节痹痛或半身不遂等。

现代药理学研究认为，黄芪具有以下作用：

①对免疫系统的影响。免疫学机制认为，T淋巴细胞来源于骨髓造血干细胞，在胸腺分化、发育成熟而成为具有免疫活性的淋巴细胞。而通过黄芪对小鼠胸腺增重效果，进一步发现黄芪可以使T淋巴细胞的功能较以前增强，使得机体非特异性免疫功能和细胞免疫功能均有不同程度的提高[19]。②抗炎作用。黄芪皂苷可使处于大鼠角叉菜胶气囊炎症渗出液中的PGE2含量明显降低[20]。综上来看，黄芪在临床应用中治疗RA具有较好的疗效，尤其病情晚期患者出现气虚诸证时，效果最为理想。

RA属于自身免疫炎性疾病。之前研究认为，RA的发病及病情变化与感染有关，随着研究的深入，目前公认的是异常自身免疫学说。在自身免疫学说中，免疫细胞参与并介导了始终。在RA患者体内调节性T细胞的功能受到严重削弱，从而直接影响到Treg细胞同效应性T细胞传递抑制信号的能力，因此效应性Th细胞不断产生炎症细胞因子驱动有害的自身免疫应答，终致慢性炎症[21]。同时，RA患者体内的PGE2水平较普通人明显升高，在RA患者血浆和关节滑液中可检测到其大量的侵蚀现象。

3.2 石斛味甘，性微寒，主要有滋阴除热、强腰膝的功效，作为臣药其作用为助黄芪除痹。因为久病必有化热伤其津液的趋势，所以同时进行补益肝肾、强筋健骨显得非常必要。黄芪微温，石斛味甘淡，原方中两药合用，其石斛对于黄芪的影响可概括为温而不令其过燥，滋而不腻。

吴维佳等[22]对铁皮石斛进行免疫功能实验研究，结果表明，各剂量组自然杀伤（NK）细胞活性均高于对照组，组间比较发现，各剂量组之间效果差异有统计学意义（P < 0.05）。结果可分析出，石斛对于小鼠NK细胞的活性具有积极的作用。林莉[23]研究发现，石斛可以顯著抑制阿托品对于家兔唾液分泌的促进作用，与中医理论认为石斛具有滋阴除热的功效相符合，故石斛可以治疗RA病程较长导致机体自身免疫下降以及继发干燥综合征导致的阴虚诸证。

研究发现，RA患者的滑膜组织和滑膜液中存在着大量能够引起RA相关的炎症、关节破坏以及并发症的细胞因子。细胞因子中T淋巴细胞的作用机制上文已详细叙述，此处不再赘述。细胞因子中活化的B淋巴细胞可通过产生类风湿因子而达到激活补体，活化炎症细胞，吞噬免疫复合物的作用，并使其释放蛋白水解酶，引起组织破坏[24]。NK细胞是机体的重要免疫细胞。研究表明，活化的NK细胞可合成和分泌多种细胞因子，达到调节免疫和造血的目的；此外，仍有直接杀伤靶细胞的作用。总之，NK细胞活性增强与免疫功能呈正相关。

3.3 牛膝味苦、酸、性平，有补肝益肾、逐瘀通经、强壮筋骨的功效，临床治疗腰膝关节疼痛、屈伸不利、足痿筋挛等症状，效果显著。牛膝作为臣药，与黄芪相辅相成。黄芪具有补气升阳的功效，牛膝具有引血下行的功效，两药具有一升一降、气血同治、气行血行以及通经利痹的强强联合作用。

现代药理实验证实，牛膝总皂苷不仅具有显著的抗炎、镇痛、消肿作用，同时还具有扩血管、有效改善微循环、促进炎症病变吸收等作用[25]。故原方中加入牛膝，对于治疗及延缓疾病发展具有一定的效果。RA是一种常见的自身免疫性疾病，其病理表现是以炎性细胞浸润、滑膜细胞增生为特点的关节滑膜慢性炎症，临床表现大致包括局部关节的疼痛、肿胀，晨僵，类风湿结节，关节软骨破坏，贫血等[26]。

3.4 金银花味甘，性寒，可入心经，有清热解毒的功效，适用于RA患者关节红肿热痛，疗效突出。黄芪性温，温性易伤及阴液，不利于治疗气阴亏虚之痹证，因此原方中加入金银花，制约其温性。

金银花对炎症性动物模型的作用揭示其可抑制炎性渗出，抑制炎性增生，还有促进白细胞吞噬的作用[27]。故金银花可以消除炎症，改善关节疼痛的症状。

3.5 远志味辛苦，性微温，有祛痰消肿的功效。四神煎原方中加用远志其意为：因痹证患者多由风寒湿而致病，阻于经络四肢，久之则气血流动不畅而生瘀血。瘀血内生，则疼痛加剧，影响患者生活质量。远志可蠲痰消肿、疏通气血之壅滞以镇痛。

4 讨论

近年来对RA的研究报道甚多，已深入至基因水平，通过对比各项临床指标以明确各药物的作用靶点。相比而言，临床上收录及报道的四神煎治疗慢性RA（气阴两虚证）的案例及研究甚少。循证医学统计分析表明，四神煎对于治疗激素减停、继发干燥综合征以及病程较长的RA患者，具有不良反应少、临床疗效佳等优势。尤其是在改善患者症状、体征、理化水平、降低机体内异常免疫炎症反应等方面优势突出。

综述此文，将各医家学者研究结果加以梳理、整合，发现目前对RA的研究仍存在不足之处，如文献报道中观察专方专药疗效研究占多数，关于其作用机制研究较少；疗效标准参考不一；各中药研究欠更新，大多数文献距今时间略久远。今后可从病因病机入手，着重研究其上游及下游机制；关于临床运用则需通过随机、前瞻性、多中心研究进一步确认，给后人以更多的启发和思路，并基于此等研究结果进行分析、讨论，总结出更为有效的治疗方法，以缓解患者的临床症状，提高患者的生活质量。

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