药物洗脱球囊与第二代药物洗脱支架治疗支架内再狭窄临床疗效的Meta分析
2018-07-19金风毛晓波
金风，毛晓波
1.441000 湖北省襄阳市，湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院心血管内科
2.430022 湖北省武汉市，华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科
目前，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是国内外治疗冠心病的标准治疗方案，但存在支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）风险。据报道，北美每年约20万药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）置入患者发生ISR［1］。近年来随着第二代DES依维莫司涂层支架（everolimus eluting stent，EES）和佐他莫司涂层支架（zotarolimus eluting stent，ZES）出现，ISR发生率有所下降，但仍未达到理想效果。药物洗脱球囊（drug eluting balloon，DEB）扩张是一种不依靠金属骨架的血管腔内局部药物治疗方案，可有效降低ISR发生率。本研究采用Meta分析方法评价DEB与第二代DES治疗ISR的临床疗效，旨在为预防ISR提供循证证据。
1 材料与方法
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 文献纳入标准 （1）研究类型：随机对照研究（RCT）和观察性研究，语种为英文。（2）研究对象：确诊为ISR患者，并经冠状动脉造影证实支架内或边缘再次狭窄且狭窄率≥50%。（3）干预措施：DEB组患者采用DEB扩张治疗，DES组患者采用EES/ZES置入治疗。（4）结局指标：临床随访结果包括靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）发生率﹑靶血管血运重建（target vessel revascularization，TVR）发生率﹑主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）发生率﹑心肌梗死发生率﹑全因死亡率﹑心源性死亡率；造影随访结果包括术后即刻管腔内径比﹑晚期管腔丢失（late luminal loss，LLL）及ISR再发率，其中LLL为术后即刻与随访终点冠状动脉造影测量靶病变最小管腔直径的差值。
1.1.2 文献排除标准 （1）重复文献；（2）随访时间＜6个月；（3）未设置对照组；（4）研究数据不完整或无法获取全文；（5）对结果有影响的冠心病类型，如弥漫性病变﹑分叉病变﹑左主干病变﹑小血管病变﹑桥血管病变等。
1.2 检索策略 计算机检索PubMed﹑Springer﹑The Cochrane Library﹑EMBase等数据库，检索时间为2004-01-01至2016-05-01。语种为英文，检索词包括“eluting stent”“coated stent”“DES”“everolimus eluting stent”“EES”“zotarolimus eluting stent”“ZES”“eluting balloon”“coated balloon”“DEB”“restenosis”。
1.3 数据提取 由两名作者独立完成数据提取，如遇分歧则与第3方协商解决。提取内容包括第一作者﹑发表年份﹑ISR类型﹑例数﹑DEB类型﹑DES类型﹑随访时间及结局指标。
1.4 文献质量评价 依据Cochrane RCT质量评价标准评价文献质量，具体如下：（1）是否随机生成序列；（2）是否分配隐藏；（3）是否对研究对象及干预者施盲；（4）是否对结果测评者施盲；（5）研究数据是否完整；（6）有无选择性报告结果；（7）其他偏倚来源。
1.5 统计学方法 采用RevMan 5.2软件进行Meta分析，计量资料以MD及其95%CI进行描述，计数资料以RR及其95%CI进行描述；各文献间异质性检验采用χ2检验，I2＞50%且P＜0.10表明各文献间有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析；I2≤50%且P≥0.10表明各文献间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；采用Egger's检验分析文献间发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 检索结果 初步检索出相关文献227篇，依据文献纳入与排除标准，最终纳入7篇文献［2-8］，包括1 083例患者。文献筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。
图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart for literature screening
2.2 文献质量评价结果 7篇文献中3篇［3-4，8］为RCT﹑4篇［2，5-7］为观察性研究，3篇文献［3-4，8］采用随机生成序列﹑分配隐藏，7篇文献均未对研究对象及干预者施盲，4篇文献［4-5，7-8］对结果测评者施盲，6篇文献［2，4-8］研究数据完整，6篇文献［3-8］有选择性报告结果，3篇文献［3-4，8］有其他偏倚来源。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 临床随访结果
2.3.1.1 TLR发生率 7篇文献［2-8］报道了TLR发生率，各文献间有统计学异质性（I2=71%，P=0.002），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，两组患者TLR发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.30，95%CI（0.61，2.77），P=0.49，见图2〕。
2.3.1.2 TVR发生率 5篇文献［2-5，8］报道了TVR发生率，各文献间有统计学异质性（I2=58%，P=0.05），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，两组患者TVR发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.03，95%CI（0.52，2.03），P=0.93，见图3〕。
表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures
表2 文献质量评价结果Table 2 Quality evaluation results of the involved literatures
图2 DEB组和DES组患者TLR发生率比较的森林图Figure 2 Forest plot for comparison of incidence of TLR between DEB group and DES group
2.3.1.3 MACE 发生率 5 篇文献［2，4-6，8］报道了 MACE 发生率，各文献间有统计学异质性（I2=54%，P=0.07），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，两组患者MACE发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.15，95%CI（0.75，1.77），P=0.52，见图4〕。
图3 DEB组和DES组患者TVR发生率比较的森林图Figure 3 Forest plot for comparison of incidence of TVR between DEB group and DES group
2.3.1.4 心肌梗死发生率 7篇文献［2-8］报道了心肌梗死发生率，各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.63），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，DEB组和DES组患者心肌梗死发生率比较，差异无统计学意义〔RR=0.89，95%CI（0.47，1.67），P=0.71，见图5〕。
2.3.1.5 全因死亡率 6篇文献［2-5，7-8］报道了全因死亡率，各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.69），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，DEB组和DES组患者全因死亡率比较，差异无统计学意义〔RR=1.73，95%CI（0.92，3.24），P=0.09，见图6〕。
2.3.1.6 心源性死亡率 5篇文献［3-4，6-8］报道了心源性死亡率，各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.96），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，两组患者MACE发生率比较，差异无统计学意义〔RR=1.81，95%CI（0.65，5.04），P=0.25，见图7〕。
2.3.2 造影随访结果
2.3.2.1 术后即刻管腔内径比 4篇文献［3-4，7-8］报道了术后即刻管腔内径比，各文献间有统计学异质性（I2=75%，P=0.008），采用随机效应模型进行Meta分析；结果显示，DES组患者术后即刻管腔内径比高于DEB组，差异有统计学意 义〔MD=-0.36，95%CI（-0.57，-0.16），P=0.000 5， 见图8A〕。
2.3.2.2 LLL 4篇文献［3-4，7-8］报道了LLL，各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.99），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，DES组患者LLL少于DEB组〔MD=0.11，95%CI（0.02，0.19），P=0.02，见图8B〕。
图4 DEB组和DES组患者MACE发生率比较的森林图Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of MACE between DEB group and DES group
图5 DEB组和DES组患者心肌梗死发生率比较的森林图Figure 5 Forest plot for comparison of incidence of myocardial infarctionn between DEB group and DES group
图6 DEB组和DES组患者全因死亡率比较的森林图Figure 6 Forest plot for comparison of all-cause mortality between DEB group and DES group
图7 DEB组和DES组患者心源性死亡率比较的森林图Figure 7 Forest plot for comparison of cardiogenic mortality between DEB group and DES group
2.3.2.3 ISR再发率 4篇文献［3-4，7-8］报道了ISR再发率，各文献间无统计学异质性（I2=0%，P=0.89），采用固定效应模型进行Meta分析；结果显示，DES组患者ISR再发率低于DEB组，差异有统计学意义〔RR=2.24，95%CI（1.49，3.37），P=0.000 1，见图8C〕。
2.4 发表偏倚 Egger's检验结果显示，报道TLR发生率的文献存在发表偏倚（t=2.56，P＜0.05，见图9）。
3 讨论
PCI是目前治疗冠心病的主要手段之一，ISR是导致患者预后不良的主要难题。单纯球囊扩张时代，ISR发生率约为40%，随着BMS的出现ISR发生率降至25%。DEB不依靠金属骨架，主要优势如下：（1）与DES通过金属骨架释放药物不同，DEB通过球囊扩张将药物覆盖血管内膜表面，药物用量更大［9］；（2）DEB扩张对血管再内皮化影响较小［10］；（3）DEB不存在聚合物，故聚合物刺激所致再狭窄和血栓形成风险较低［7］；（4）DEB可最大限度地降低ISR因解剖形态改变所致再狭窄和血栓形成风险［10］；（5）DEB不依靠金属骨架，故对血管顺应性影响较小，适合治疗形态迂曲或狭窄率较高的ISR。
PACCOCATH Ⅰ和Ⅱ研究［10］﹑PEPCAD-DES 研究［11］﹑HABARA研究［12］结果均表明，DEB在降低LLL﹑TAR﹑TVR发生率及心肌梗死﹑ISR再发率方面优于冠状动脉球囊扩张术，故安全性较高。而PEPCAD China ISR研究［13］﹑PEPCAD Ⅱ研究［4］﹑ISAR-DESIRE 3研究［14］﹑RIBS研究［15］结果均表明，DEB与第一代DES治疗ISR的有效性相近，但DEB的TLR发生风险高于DES﹑术后即刻最小管腔内径比低于DES，分析其原因可能与DEB扩张后无法提供持续性管腔内支撑而导致术后出现不同程度弹性回缩有关。
图8 DEB组和DES组患者术后即刻管腔内径比﹑LLL﹑ISR再发率比较的森林图Figure 8 Forest plot for comparison of lumen diameter ratio immediately after operation，LLL and recurrent rate of ISR between DEB group and DES group
图9 报道TLR发生率文献发表偏倚的倒漏斗图Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported incidence of TLR
本Meta分析结果显示，两组患者TVR发生率﹑TLR发生率﹑MACE发生率﹑心肌梗死发生率﹑全因死亡率﹑心源性死亡率间无差异，但DES组患者术后即刻管腔内径比高于DEB组﹑LLL少于DEB组﹑ISR再发率低于DEB组，分析其原因可能与DES置入后的金属骨架可更好地应对病变弹性回缩有关。现有证据表明，与依维莫司相比，血管内皮细胞暴露于紫杉醇后可短期内发生炎性反应，但鉴于DEB的物理特性，其治疗多层支架覆盖﹑解剖结构复杂及抗血小板聚集治疗风险较高的ISR患者仍具有一定优越性［13］。
现有文献证据表明，DEB与第二代DES对ISR患者TLR﹑TVR﹑MACE﹑心肌梗死﹑全因死亡﹑心源性死亡的影响相似，而与DEB相比，第二代DES可增加患者术后即刻管腔内径比﹑减少LLL﹑降低ISR再发率，但对于不适合再次置入DES的ISR患者，DEB仍是一个可行的治疗策略。本Meta分析存在的局限：（1）纳入文献数量较少，可能对结果产生影响；（2）文献存在发表偏倚。因此，DEB与第二代DES治疗ISR的临床疗效仍有待大样本量﹑设计严谨的RCT进一步证实。
