慢性乙型肝炎肝纤维化不同年龄段4个无创诊断模式的预测价值

黄春明 胡中伟 詹远京 郭家伟 余卫华

CHB肝纤维化无创诊断模式是肝病研究的热点，目前研究较多的血清学无创诊断模式主要有Forns指数、APRI、S指数和FIB-4等，而其诊断效能不尽相同[1-5]，现有研究鲜有关注年龄是否影响CHB无创诊断模式的诊断效能。本文是基于横断面的一项研究，分析及比较年龄≤30岁组和年龄>30岁组CHB患者4个血清学无创诊断模式的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2010年1月—2016年12月广州市第八人民医院行肝穿刺活检诊断为CHB患者561例，根据患者年龄分为两组：年龄≤30岁组(279例)和年龄>30岁组(282例)。排除标准：酒精性及非酒精性脂肪肝、药物性肝炎、自身免疫性肝病、其他病毒性肝炎。

1.2 病毒学与生化指标检测

血清HBV DNA采用ABI7300荧光定量PCR仪检测；HBV标志物采用ELISA法检测；血清生化指标采用奥林巴斯全自动生化分析仪AU2700检测，血常规采用SYSMEX全自动血细胞分析仪XN1000B4检测。

1.3 肝活检

经B超定位后，16 G活组织检测穿刺针予穿刺。标本置于4%甲醛溶液中固定。参照我国2015年发布的慢性乙型肝炎防治指南诊断[6]，纤维化分期为F0～F4，≥F2为明显肝纤维化，≥F3为进展期肝纤维化，F4为早期肝硬化。

1.4 诊断模型计算公式

Forns指数=7.811-3.131×Ln(PLT)+0.781×Ln (GGT)+3.467×Ln(年龄)-0.014×Tch[7]；APRI=(AST/ULN)×100/PLT(×109/L)[8]；S指数=1 000×GGT/(PLT×Alb2)[9]； FIB-4=(年龄×AST)÷(PLT×ALT1/2)[10]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入561例CHB患者，年龄≤30岁组ALT、AST、HBeAg阳性率、HBVDNA显著高于年龄>30岁组，差异具有统计学意义(P<0.05)；年龄>30岁组Forns指数、S指数和FIB-4显著高于年龄≤30岁组，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组APRI无显著性差异(P>0.05)，见表1。

2.2 年龄与肝纤维化分期相关分析

Spearman检验分析显示，年龄与肝纤维化分期呈正相关(r=0.201，P<0.05)。

2.3 预测两个年龄段肝纤维化的ROC曲线分析

AUC按由大至小排列，年龄≤30岁组，预测肝纤维化(≥F2)AUC依次是S指数、FIB-4、 Forns指数和APRI；预测肝纤维化(≥F3)AUC依次是S指数、Forns指数、FIB-4和 APRI；预测肝硬化(F4)AUC依次是Forns指数、S指数、FIB-4和APRI。

AUC按由大至小排列，年龄>30岁，预测肝纤维化(≥F2)AUC依次是S指数、Forns指数、FIB-4和APRI；预测肝纤维化(≥F3)AUC依次是S指数、APRI、FIB-4和Forns指数；预测肝硬化(F4)AUC依次是Forns指数、S指数、FIB-4和APRI(表2～3)。

表2 16～30岁4个无创诊断模式ROC曲线分析

表3 31～60岁4个无创诊断模式ROC曲线分析

3 讨论

CHB可进展至肝硬化、肝癌已得到广泛认可，结合我国、亚太、美国、欧洲和WHO等CHB防治指南[6，11-14]，显著性肝纤维化、肝硬化需接受抗病毒治疗，早期识别肝纤维化分期以及抗病毒治疗是CHB防治关键。肝活检是肝纤维化分期金标准，但因有创操作限制其临床应用；Fibroscan是较好的无创诊断指数，亦被我国CHB防治指南采纳[6]，然而其检测仪器尚未在基层医院普及；基于决策树的慢性乙型肝炎对于肝硬化具有一定的临床参考价值[15]，但其较为复杂，临床研究少，临床价值尚需要论证；血清学无创诊断模式则因无创、简易、重复性好等优点颇受临床研究者青睐。

根据美国肝病研究协会(AASLD)治疗慢性乙型肝炎指南[12]，在出生或儿童早期感染乙肝病毒的患者中，从免疫耐受阶段过渡到免疫清除阶段的平均年龄为30岁。在CHB患者中，30岁以上的患者与30岁以下患者相比，严重肝纤维化的可能性更高，因此，我们推断年龄可能是肝纤维化分期的一个变量。目前根据年龄分段，采用血清学无创诊断模式评估其诊断效能的研究极少，Li等[16]一项纳入822例以METAVIR评分系统诊断肝纤维化的研究显示，APRI和FIB-4在预测年龄<30岁和年龄≥30岁的诊断效能存在差异。Tan等[17]另一项研究则提示，在HBeAg阴性持续ALT正常CHB患者中(273例)，年龄对于显著性肝纤维化具有一定预测价值。

本文研究对象是我院肝组织活检患者，年龄≤30岁组和年龄>30岁组分别纳入279例和282例，结果提示年龄>30岁组Forns指数、S指数和FIB-4显著高于年龄≤30岁组，两组APRI无显著性差异。Spearman’s相关分析显示，年龄与肝纤维化分期呈正相关。ROC曲线分析显示，年龄≤30岁组和年龄>30岁组，预测明显肝纤维化AUC最大是S指数(AUC分别是0.792和0.719)；预测严重肝纤维化AUC最大的亦是S指数(AUC分别是0.806和0.761)；预测肝硬化AUC最大均是Forns指数(AUC分别是0.823和0.715)，这均提示预测年龄≤30岁组CHB肝纤维化更佳。张志侨等[2]一项纳入10项无创诊断指数评估CHB肝纤维化的研究提示，S指数的诊断性能相对最佳，其预测显著肝纤维化及肝硬化的AUC分别是0.745和0.716，该研究未按年龄分段预测肝纤维化，其结论与本研究存在一些异同。年龄≤30岁组，Forns指数、FIB-4和 S指数预测各期肝纤维化cut-off值 均小于年龄>30岁组；APRI预测年龄≤30岁组肝纤维化(≥F3)和肝硬化(F4)的cut-off值大于年龄>30岁组，预测年龄≤30岁组肝纤维化(≥F2)的cut-off值小于年龄>30岁组。Li等采用灵敏度≥90%或特异度≥90%作为cut-off值，APRI和FIB-4在年龄小于30岁预测明显肝纤维化和肝硬化的cut-off值均低于30岁以上患者，本文以最大约登指数作为cut-off值，与本研究亦存在一些异同。不同年龄段无创诊断指数诊断效能及cut-off值存在一些差异，年龄可能是一个变量，这值得临床研究者的关注。

本研究存在一些不足，如样本量小、肝活检可能存在取样误差、肝纤维化分期构成比不均匀等均可能造成结果偏倚。

总之，我们初步研究提示，年龄≤30岁组和年龄>30岁组无创诊断指数诊断效能及cut-off值存在一些差异，年龄是CHB肝纤维化值得关注的一个因素，这需要前瞻性多中心队列研究证实。