血友病基因诊断及产前诊断常见问题

李莉艳

血友病是一种因凝血因子缺乏而导致的出血性疾病，临床上多见甲型和乙型血友病，患者多为男性，原因是遗传了位于母亲x染色体上的致病基因，导致凝血因子Ⅷ或IX缺乏。该病的遗传方式为x连锁隐性遗传，按老百姓的话叫“传男不传女”，就是说发病的患者通常是男性，因为男性体内只有一条x染色体，只要有相关基因缺陷，就会导致相应的临床表现；而女性有两条x染色体，只有两条x染色体上都有相关基因缺陷才会发病，所以女性患者非常罕见。只有一条染色体上有基因缺陷的女性称为血友病携带者，女性携带者雖然不发病，却有可能把致病基因传给下代。其中男孩1/2是患者，1/2完全正常；女孩1/2携带，1/2完全正常。具体遗传规律见下图。

血友病主要临床表现为自幼反复发生异常出血，以关节和肌肉出血最常见，其次是皮肤黏膜以及内脏出血。重型血友病儿童多于2岁左右发生关节出血，此后反复的关节出血导致慢性血友病性关节炎。因关节畸形而致残，几乎是血友病患者的共同结局。严重者甚至可出现颅内出血而危及生命。因此本病不仅严重影响患者的生存质量，对患儿的生长发育也造成了极大的阻碍。

同前针对血友病尚无根治手段，唯一有效的治疗措施是反复的凝血因子替代治疗。而反复替代治疗可能导致肝炎和HIV病毒感染以及获得性凝血因子抑制物等一系列问题，不仅增加了治疗难度，还大大提高了治疗成本，给患者家庭和社会造成极大的压力。

鉴于血友病临床症状的严重性和难治性，通过对致病基因的女性携带者检测与进一步的产前诊断，避免患儿出生，是减少发病及提高人口素质的一个有效手段。但血友病的致病基因非常复杂，基因诊断过程也非常繁琐，因此就诊后往往遇到的问题也很多。现就患者常见的咨询问题总结如下。

1.哪些人需要接受血友病的基因诊断？患者直系亲属（母亲、姐妹）或母亲家系中的相关女性成员，是临床上血友病基因诊断的主要对象。血友病患者的女儿是一定的携带者，为了产前检查的需要，也建议在孕前或产前尽早进行血友病相关基因检测。

2.血友病基因需要哪些人的血样？甲型血友病需包括患者在内的母亲一方家系三代人的标本；乙型血友病则可仅需患者及相关受检者标本。

3.家中血友病患者已故，还能做携带者基因检测吗？提供肯定携带者血样（即患者母亲或女儿），可做出约90%血友病基因缺陷的检测。

4.血友病产前基因诊断要怀孕多长时间去做，需要哪些人的血样？因血友病基因诊断耗时较长（一般预留1-2个月时间），建议孕前先做好携带者检测。确定为携带者的，孕后可选择11周左右抽绒毛或18周左右抽羊水进行胎儿产前诊断。

5.血友病患者的妻子孕后可以做产前诊断吗？不能。因为患者的后代如果是男孩，不会携带致病基因；是女孩则一定是致病基因携带者。这两种情况均不是严重致畸或致残的情况，所以不列入产前诊断的疾病范围。具体遗传规律如下图。

6.基因诊断和产前诊断多久出报告？基因诊断结果耗时较长，甲型血友病需20-30个工作日，乙型血友病需15-25个工作日。还可能由于一些难以预测的客观因素导致意外情况发生，如因取材导致的感染、取羊水或绒毛导致的流产，因样品污染而导致假阳性或假阴性结果，以及各种原因导致的报告时间延长，等。因此有产前诊断需求者，建议孕前或孕初尽早先做基因诊断。

鉴于血友病的特殊性和复杂性，充分的医患沟通尤为重要。如果仍有疑问，要及时到可以行血友病基因诊断和产前诊断的医院就诊，详细咨询沟通。