高血压时间治疗学的临床应用策略

崔金刚

【摘要】高血压是我国最常见的慢性病，是心脑血管疾病最主要的危险因素。近年来人们对高血压的时间生物学及其时间治疗学进行了大量研究，为高血压的治疗提供了新的思路，并可能有助于改善其治疗现状。根据高血压患者的血压节律特征确定个体化的时间治疗方案，将成为高血压病治疗的新方法。本文综述了近年来时间治疗学在高血压病领域的应用策略。

【关键词】 高血压；时间治疗学；临床应用

【中图分类号】R25522

【文献标志码】

B【文章编号】1005-0019（2018）06-275-01

高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管疾病最主要的危险因素。血压与脑卒中、冠心病事件的风险之间的正相关关系在动态血压或家庭血压监测研究中得到了进一步证实。这些研究发现，不仅血压的平均值很重要，血压的昼夜节律以及数日、数周甚至数月、数年期间的血压变异也可独立于血压平均值预测脑卒中、冠心病事件的发生[1]。

1人体血压昼夜节律

在生理状态下，健康成人在凌晨03：00～05：00时血压水平最低，随着清晨觉醒前后心血管系统功能活动的增强，血压在短时间内（2～4 h）达到较高的水平，这个过程称为血压的晨峰（Morning blood pressure surge）[2]。晨峰后血压逐渐下降，但白天血压仍维持在相对较高水平，夜间特别是入睡后血压进一步下降，这一过程形成了血压的昼夜节律。在高血压患者、老年人、甚至部分健康人群中，其血压的昼夜节律特征可能有所变化。根据夜间血压下降情况分可将其分为四型：①杓型（dippers）：夜间血压较日间下降10%～20%；②非杓型（non-dippers）：夜间血压下降0%～10%；③超杓型或深杓型（over-dippers或extreme-dippers）：夜间血压下降>20%；④反杓型（reverse-dippers）：夜间血压水平高于日间[3]。

2血压昼夜节律紊乱与心血管事件的关系

在昼夜平均血压水平相同或相似的情况下，当血压昼夜节律减弱或消失时，发生靶器官损害及心脑血管事件的危险性明显增加。此外，血压的晨峰现象亦被视为诱发恶性心脑血管事件的重要因素之一。随着晨起前后血压的快速上升，心脑血管事件的发生率明显增加。因此，在降压治疗中有效控制夜间血压并抑制清晨血压的快速上升，维持正常的血压昼夜节律，对预防心血管事件具有重要临床意义。

夜间血压增高和其危害性的机制尚未完全清楚，入睡后理论上迷走神经占优势，而此时血压增高是否由于交感神经张力过高所致。入睡后血管扩张，而此时交感神经作用反而更强，这是否更容易出现心血管事件，这些问题目前尚不清楚。夜间血压的危害性还需更多、更进一步的研究。夜间血压高的治疗问题现在的经验也不多。Emma Hitt在线报告，高血压患者在睡觉前时至少服用一种降压药，能明显改善血压的控制，从而减少心血管事件。该文作者Hermida等对661例慢性肾脏病血压增高者睡前服降压药，每例均做48小时的ABPM，至少一年做一次及或调整治疗后三个月再复查，随访时间平均54年。证实这对血压的控制和减少心血管的危险优于白天服药。凡在睡前至少服用一种降压药者，与仅白天服降压药者相比，降压效果更加，包括平均血压的下降，其心血管事件平均下降3333%（调整HR为031、CI为95%、P<0001）。

3高血压时间治疗学

时间治疗学的基本原则是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征，通过调整给药时间、剂量、或应用特殊制剂，调整相应时间段内的药物浓度，从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生。即在疾病发生的高危时段增加药物剂量或活性，在其它时段则适度降低药物活性。时间治疗学方案有助于以最小的医疗经济学及毒副反应代价获取最佳的治疗效果。

就高血压而言，血压调节机制具有昼夜时相依赖性，因此降压药代动力学及药效学常呈现昼夜时间依赖性。对高血压的时间治疗要考虑血压昼夜模式和潜在服药时间对降压药代动力学和药效学的限制，特别是显著降低清晨收缩压与舒张压比值快速上升，使白天、夜间和24 h血压均值恢复正常，使血压异常昼夜模式转为正常杓型模式，降低心血管疾病危险性。

4高血压病的时间治疗学策略

虽然积极有效的非药物治疗是降压治疗的基石，但目前血压的控制仍主要依赖于降压药物。在降压治疗中应重视降压药物对血压昼夜节律的影响。虽然目前尚无充分证据证实逆转异常的血压节律可使患者获益，但我们至少应避免因不恰当应用降压药物所造成的医源性血压节律异常。高血压的时间治疗学大致可以从以下四个途径实现：

41优先使用长效的降压药物尽可能使用每日一次给药而有持续24小时降压作用的长效药物，以有效控制夜间血压与晨峰血压，最大程度的减少因血药浓度不稳定对血压节律所产生的影响，更有效预防心脑血管并发症发生[1]。然而，即使都是长效制剂，但不同类型和同一类型不同品种药物在控制血压变异和晨峰方面尚存在明顯差别，因为在降压谷峰比（T/P）、平滑指数（SI）和服药后18～24 h平均降压幅度上存在差异，应选择 T/P、SI 更大，服药后18～24 h血压下降幅度更大的降压药。如果使用中、短效制剂，则需每天2-3次给药，以达到平稳控制血压。

42合理的联合应用降压药物联合应用降压药物已成为降压治疗的基本方法。为了达到目标血压水平，许多高血压患者需要应用两种或两种以上的降压药物。从多种机制阻断高血压形成与维持的机制，可能有助于恢复正常的血压节律。

43结合动态血压监测，根据患者血压的昼夜节律特征以及所用降压药物的药代动力学特点适当调整服药时间。

有研究显示，在未进行治疗的高血压患者中非杓型血压的比例为38%；目前常规早上用药的方法虽然使血压水平得到控制，但却使非杓型血压的比例上升为62%。有学者研究发现，在非杓型高血压患者中，不同时间给药可有效地降低24小时血压，睡前服药组夜间血压下降率呈增高趋势的比例明显高于晨起服药组；对非杓型的高血压患者，睡前服药组恢复杓型血压的比例高于晨起服药组（P<001） [2]。对于非杓型血压模式的原发性高血压患者，睡前服药有利于其向杓型血压模式转换，更加平稳地控制 24 小时血压；而对于杓型血压模式的原发性高血压患者，在维持杓型节律方面，睡前给药或早晚分次给药优于晨起一次给药[3]。

44使用新型降压药物目前在美国已上市专门用于治疗高血压的时间治疗药物，其依靠独特的技术使每日药物最大浓度分配在预计血压升至峰值或接近峰值的时间。CORE是1996年美国FDA批准的第一个用于高血压时间治疗的降血压药物。多中心的研究显示CORE可有效地控制血压晨峰现象和24 h的血壓水平，其对血压的影响呈现剂量依赖性关系，对杓型和非杓型高血压患者均具有良好的治疗效果。Cardizem LA是2003年由美国FDA批准的地尔硫卓时间治疗学药物。纳入429例高血压患者临床研究显示，睡前服用Cardizem LA，其作用峰值发生在早晨6：00到中午。Innopran xLTM 是2003年美国FDA批准的β肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔时间治疗学制剂。研究显示在睡前服用 Innopran XL后其低浓度作用时间持续至凌晨4：00，作用峰效应发生在凌晨4：00～10：00，高浓度药物作用一直持续至下午和傍晚。新型制剂的研发及应用是高血压时间治疗学未来发展的方向。

2014年欧洲高血压协会（ESH）和国际高血压协会（ISH）联合召开高血压年会，Shelley Wood教授的报告题是“预测心血管病动态血压冲击诊所和家庭血压”，认为ABPM是诊治高血压的金标准。按照现在国内外高血压诊治指南，均强调对高血压的管理，要求对高血压患者均应作ABPM，以观察血压升高的类型及降压的疗效。血压昼夜节律与靶器官损害和心血管事件密切相关，高血压的治疗不能仅仅满足于诊室血压得到控制，充分了解血压昼夜节律的特征及其调节，有利于更好的维持健康的血压类型，对于心血管疾病的防治具有重要意义。而根据高血压时间治疗学的原理，通过服药时间的调整将为广大高血压患者降低心血管危险性提供新的方法，但可否延缓心血管疾病和肾脏疾病的进展，还需要更多、更大样本的试验来证实。

参考文献

[1]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志，2011， 19（8）：701-743

[2]蔡美红.时间治疗学对非杓型高血压病患者血压水平的影响[J].心脑血管病防治， 2014，14（2）：141-143

[3]杜屏，王观宇，高海来.睡前服药对原发性高血压患者血压昼夜节律的影响[J].中国急诊医学， 2013，33（3）：243-245