下肢动脉硬化闭塞症支架植入术后再狭窄的机制

左江伟

【摘要】下肢动脉硬化闭塞症（LASO）是指下肢动脉出现粥样硬化斑块，继发血栓形成，最终使管腔狭窄，甚至完全闭塞，引起肢体发生缺血性改变，严重时科引起肢端坏死。随着医疗技术水平和全社会生活水平的提高、人口老龄化及饮食结构的改变，下肢动脉硬化闭塞症的发病率逐年上升[1]。近年来，随着新型介入材料的出现，下肢动脉硬化闭塞症患者接受血管内介入治疗的比例较前增加[2]。其中支架植入术在目前临床上应用较广泛，但仍存在一定程度的再狭窄，严重影响患者的治疗效果和预后[3]。在此，本文针对下肢动脉硬化闭塞症支架植入术后出现再狭窄的问题做出简要综述。

【关键词】 下肢动脉闭塞症；支架植入术；再狭窄

【中图分类号】

R764.04【文献标志码】

B【文章编号】1005-0019（2018）06-211-01

下肢动脉硬化闭塞症（LASO），是指由下肢动脉发生粥样硬化性改变导致动脉管腔狭窄或闭塞引起肢体缺血性改变的慢性疾病，常为全身动脉硬化性病变在局部肢体的表现[4]，具体表现为为患肢疼痛、间歇性跛行，严重者甚至出现远端溃疡、坏疽等[5]。下肢动脉硬化闭塞症是全身退行性病变，主要发生于大、中型动脉中，主要病理表现为纤维基质、细胞、脂质以及组织碎片异常沉积，动脉内膜或中层中出现增生过程的病理变化。而周围血管疾病中，動脉硬化为大多数动脉狭窄、闭塞或者动脉瘤形成的主要原因，高血压、高脂血症、吸烟、糖尿病、肥胖等是其高危因素。

目前随着微创技术在临床上的广泛应用，以及微创技术水平的提高，血管介入治疗已成为LASO患者的主要治疗方式，应用的方法主要为：经皮腔内成形术（PTA），内膜下血管成形术，下肢血管超声消融，冷冻血管成形术，激光导管辅助血管成形术，切割球囊，斑块切割球囊，药物涂层球囊等。而PTA包括球囊扩张术及支架植入术，是目前受到广泛认可，且应用较广的治疗LASO的方法。

支架植入术治疗下肢动脉硬化闭塞症创伤小，疗效快，但术后支架内发生再狭窄的概率高达40%～60%，严重影响了患者的治疗效果和预后，极大降低患者患者的生活质量。支架植入是指在经皮腔内血管成形术的基础上，将支架植入在病变段血管内，从而扩大狭窄或闭塞段血管、减少血管弹性回缩及再塑形、保持管腔内血流通畅。然而，支架本身组织的不相容性对患处产生长期的持续刺激，破坏血管内壁平滑结构，而血管损伤修复过程新生内膜的形成引起再狭窄；同时炎症反应刺激内皮细胞，内皮细胞增生引起支架内再狭窄。具体机制如下：

血管重塑

研究表明，血管内皮细胞损伤后修复过程中新生内膜的形成是导致血管狭窄重要原因，然而也有研究中发现部分再狭窄病人病检中未见显著的新生内膜增厚，因此有学者对新生内膜的形成这个概念提出质疑。直到最近Gibbons等研究认为血管重塑理论在再狭窄过程中起着重要的作用。血管重塑其实是血管在环境影响下的管腔变化的自我调整，指在血管内皮损伤后各种外界刺激因素下，比如生长因子、血管活性物质等，细胞发生过度增殖、迁移，甚至是细胞外基质合成和降解所致的血管壁结构发生动态变化。目前认为血管重塑学说有多种可能机制：①内皮功能障碍：分泌血管活性物质或生长因子的内皮细胞直接影响血管重塑的进程。因此血管内皮功能紊乱使内皮功能改变，血管内皮功能改变越大，血管成形术后再狭窄越严重，而抗氧化增强和扩张再狭窄均可对抗再狭窄。②平滑肌细胞增殖与凋亡：血管平滑肌细胞（VSMC）增殖与凋亡均可影响细胞壁结构，VSMC凋亡密度与动脉的扩张重塑呈正相关，而VSMC的增殖与再狭窄及动脉重塑无关，因此通过改变VSMC的凋亡则可防治血管再狭窄。③细胞外基质的变化：细胞外基质（ECM）是构成血管壁的主要成分，参与血管重塑。细胞外基质胶原的变化，包括细胞外基质胶原的合成和降解失衡、胶原结构的异常，均可影响血管收缩重塑，进一步引起血管再狭窄，特别是PTA后期新生内膜的主要成分胶原蛋白。

炎性反应

1999年Ross指出动脉粥样硬化特征性的病理过程是炎症反应，其参与了脂质沉积、粥样斑块形成、斑块破裂及血栓形成的整个过程。炎症因子包括：⑴黏附分子是代表炎性细胞迁入内膜增多并活化的标志，主要有选择素家族包括血小板选择素、内皮细胞选择素和白细胞选择素，免疫球蛋白超家族包括可溶性细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子1、血小板内皮细胞黏附分子1。⑵炎症介质，细胞源性因子包括白介素（IL）及肿瘤坏死因子α（TNF-α），在调节体内免疫功能及代谢过程起着重要作用，是机体炎症反应的重要介质。⑶基质金属蛋白酶（MMPs）代表斑块细胞外基质降解的指标，与斑块的不稳定和破裂紧密相关。⑷C-反应蛋白（Creactiveprotein，CRP）是一种急性时相反应蛋白，参与局部和全身的炎症反应。⑸趋化素样因子1是新发现的一个细胞因子，具有CC家族趋化因子的结构特征和趋化功能。许多研究表明CRP，IL-6，黏附分子，MMP-9，TNF-α等炎症因子与动脉支架术后再狭窄关系密切，许海燕、张彦红、Xu等研究了CRP在动脉支架植入术后再狭窄中的作用，显示CRP与动脉支架植入术后再狭窄有显著的相关性，可通过CRP来预测支架植入术后再狭窄的程度；陈顺平等研究显示IL-6、CRP的水平在冠脉支架植入术后早期的炎症反应中变化非常敏感，同时也参与了支架内再狭窄的病理过程。LASO与冠心病具有相同的发病机制和高危因素，因此在一定程度上说明炎症反应同样参加了LASO的病理过程，是否可以通过检测某些炎症因子来预测LASO的病程、术后再狭窄的危险程度，是否可以通过控制炎症反应来控制LASO的进程、降低术后再狭窄的发生率，是目前血管外科工作者在临床工作中面临的重要问题。

通过学者的研究，随着介入治疗技术水平的不断提高，虽然LASO支架植入术后再狭窄率较前降低，但临床上仍存在一定的术后再狭窄患者。因此，对于术后再狭窄的预防治疗也显得尤为重要，首先是消除危险因素，需告戒患者戒烟、控制体重、控制高血压、控制血脂、控制血糖、进行适量的锻炼等。其次是药物抗凝和抗血小板治疗，药物抗凝治疗是急性再狭窄和慢性再狭窄的基础治疗，据研究显示抗凝联合抗血小板治疗对LASO患者血管支架植入术后再狭窄具有良好的预防作用，其能减少出血事件和降低再狭窄发生率，值得临床应用及推广。长期使用抗凝联合抗血小板治疗可有效防止下肢动脉内膜和中膜厚度的增加，血管壁明显增厚，血流速度加快，进一步证实了抗凝联合抗血小板治疗减少了血管再狭窄的发生。

对于支架植入后出现再狭窄患者，目前的方法主要有药物治疗、再次腔内治疗。药物治疗主要方法为皮下注射低分子肝素和静脉持续微泵泵入普通肝素抗凝，尿激酶和重组组织型纤溶酶原激活物（r-tpA）溶栓治疗，溶栓治疗方法有包括全身溶栓和导管局部溶栓。而对于腔内治疗，目前也有很多研究，有多种方法可供选择，如单纯球囊扩张成形、再次支架植入、覆膜支架植入、近距放射治疗、切割球囊、斑块旋切、药物涂层球囊和药物涂层支架植入等。具体报道统计的数据如下，应用SilverHawk斑块旋切系统治疗支架內再狭窄术后3个月通畅率达86%；紫杉醇涂层球囊术后1年再狭窄率明显低于单纯球囊扩张者718%；单纯球囊扩张应用于支架再狭窄1年的通畅率明显优于肝素结合的Viabahn覆膜支架，支架内再狭窄术后再狭窄率差别较大，可能和病变类型有一定的关系，再此基础上，有学者认为通过球囊扩张术并根据病情结合其他术式是一种可行的治疗方法。

近年来，腔内支架植入术后再狭窄的基因和干细胞治疗作为一个全新领域受到广泛关注，但目前多处于临床前实验阶段，有待进一步研究。目前有研究表明，血红素氧合酶-1 基因多态性、血小板内皮细胞黏附因子-1基因多态性与冠脉支架植入后再狭窄存在一定联系，能否从基因水平来寻找防治LASO支架植入后再狭窄新方法。总而言之，为了提高下肢动脉硬化闭塞症患者的生活质量，使其免于截肢，对于LASO血管支架植入术后，不管是从控制危险因素、干预出现再狭窄的机制、抗凝联合抗血小板联合的治疗以及再狭窄的腔内治疗，甚至是通过基因调控，都还需所有的血管外科工作者们一起去探讨研究。

参考文献

[1]杨熙园，沈雅平，龙吉甫，刘卫新，王婷，周石.下肢动脉硬化闭塞的介入治疗现状及其研究进展[J/OL].中华临床医师杂志（电子版）：1-4[2018-05-15].

[2]马天宇，谷涌泉，郭连瑞，等.下肢动脉硬化闭塞症外科治疗方法的比较及预后：单中心十年经验[J].中华外科杂志，2015，53（4）：305-309

[3]刘高，刘会勇.下肢动脉粥样硬化闭塞症支架术后再狭窄机制及防治进展[J].局解手术学杂志，2013，22（04）：437-439

[4]栗力.下肢动脉硬化闭塞症术后再闭塞的腔内治疗[J].中国血管外科杂志（电子版）， 2014， 6（2）： 68-70

[5]吴元兵，朱云峰，葛红卫，朱永斌，陈诚，王鑫.下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗后支架内再狭窄的治疗[J].中国普通外科杂志，2015，24（12）：1687-1690