桧木醇的合成新工艺研究

2018-07-14李宏卫马珍珍姜玉钦

山东化工 2018年12期

刘　玮，樊　振，李宏卫，马珍珍，姜玉钦

(1.中国医药健康产业股份有限公司，北京　100061；2.天方药业有限公司，河南驻马店　463000；3.河南师范大学化学化工学院，河南省手性醇类药物工程技术研究中心，河南新乡　453007)

桧木醇(Hinokitol)，化学名称为2-羟基-4-(1-甲基乙基)-2,4,6-环庚三烯-1-酮，分子式为C10H12O2，分子量为164.2。桧木醇是由日本科学家Anderson从台湾扁柏的树干中提取的一种具有卓酚酮骨架的单萜类的天然化合物，属于托酚酮族化合物。桧木醇有良好的抗菌性、保湿性和害虫忌避效果，可做为抗菌、防虫剂。桧木醇是台湾扁柏精油的主要成分，具有广泛的生物活性，有较强的杀菌能力，对一般细菌的最小抑菌浓度为10～100ppm，气味芬芳而效果良好，能杀死空气中细菌、微菌，能够防止害虫侵害人体、抑制人类病源菌。目前桧木醇广泛用于生产沐浴露、化妆品、医药、农业等产品。桧木醇对抑制金黄色葡萄球菌有很好的效果。另外，桧木醇在土传病害方面的防治上具有突出效果。

因天然资源有限，近年来国内外大力研发其合成技术。现有合成路线主要有：(1)从甲氧基环庚三烯经异丙基环庚三烯酮和氨基异丙基环庚三烯酮合成[1]；(2)从香芹酮经环氧化、缩醛化等六步反应合成[2]；(3)以异丙基环己酮或异丙基环己烯酮为原料合成羟基腈，再转变为异丙基环庚酮，经氧化、溴化、脱溴化氢得到[3]；(4)溴代环庚三烯酮与一种有机物反应，然后催化氢化得到[4]；(5)环戊二烯在氢氧化钾作用下与异丙基溴发生烷基化反应得到1-异丙基环戊二烯，再与二氯乙酰氯加成，最后扩环得到桧木醇。但是前四条路线比较复杂，或产率较低，或纯度较低，或是原料不易得到，无法实现工业化生产。而上述第五条的合成方法所用原料环戊二烯价廉易得，合成步骤少，但第一步烷基化反应合成1-异丙基环戊二烯过程中，使用氢氧化钾产品收率较低，且易引入副产物2-异丙基环戊二烯与5-异丙基环戊二烯，继而在进行下一步1-烯酮加成物的合成过程中同样的会生成副产物2-烯酮加成物与5-烯酮加成物，所以该反应体系的选择及投料比成为提高收率和纯度的重要研究方向，本发明在此基础上进行了改进，使用金属钠代替氢氧化钾，研究了一种高纯度、高收率的桧木醇制备方法。

图1反应路线

1　实验部分

1.1　试剂与仪器

DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限公司)；YRE-2020旋转蒸发仪(巩义市予华仪器有限公司)；pH计(梅特勒-托利多)；AV400型核磁共振仪(德国Bruker公司)；HPLC 1260高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)环戊二烯(99.5%，阿尔法试剂)；二氯乙酰氯(99%，阿拉丁试剂)；三乙胺(98%，国药集团)；醋酸(99%，国药集团)；其余试剂均为市售分析纯

1.2　合成部分

1.2.11-异丙基环戊二烯的合成

氮气保护下，将金属钠(14 g，0.6 mol)溶解于四氢呋喃(250 g)中，加入环戊二烯(48 g，0.72 mol)，30℃下反应1 h，减压蒸去四氢呋喃后，加入二甲基亚砜(50 g)，得到环戊二烯基钠的二甲基亚砜溶液。向此溶液中加入正己烷(142 g)，冷却至0℃，50min内滴入异丙基溴(148 g，1.2 mol)，加料期间保持温度不超过5℃，滴加完不超过10℃；然后缓慢加入1 N盐酸溶液(62 g)和正己烷(155 g)，10℃下搅拌5 min，静置5 min后，分离出有机层和水层，得到含异丙基环戊二烯的溶液(420 g)，将此溶液于20.0℃下静置6 h进行异构化，异构体的比例变成1位∶5位∶2位=96.3∶1.7∶2.0，收率95.2%。

1.2.27,7-二氯-3-异丙基-双环[3,2,0]庚-2-烯-6-酮的合成

将异丙基环戊二烯(61.77 g，0.571 mol)溶于正己烷(500 mL)中，0℃下，缓慢加入二氯乙酰氯(92.58 g，0.658 mol)，然后0℃下，于2 h内滴加完三乙胺(66.58 g，0.658 mol)，再加入1 N盐酸溶解反应生成的盐，分离出有机层，得到含烯酮加成物7,7-二氯-3-异丙基-双环[3,2,0]庚-2-烯-6-酮的正己烷溶液，蒸去溶剂后减压蒸馏，得到107 g含烯酮加成物的馏分，收率85.8%，纯度98%。GC分析异构体的比例为1位∶5位∶2位=99.8∶0∶0.2。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：5.91 (s,1H),3.37(t,J1=8.0 Hz,J2=8.0 Hz,1H),3.06(t,J1=12.0 Hz,J2=8.0 Hz,1H),2.82-2.81 (m,2H),2.57-2.56(m,1H),1.77(s,6H)。

1.2.3桧木醇的合成

将烯酮加成物(173.76 g，0.761 mol)溶于叔丁醇(1032 g)、水(274 g)和醋酸(274 g)的混合溶剂中，加热至回流。回流下滴加三乙胺(539.04 g，5.327 mol)，2.5 h滴加完毕，继续回流1.5 h后，冷却至室温。依次加入水(1575 g)、浓盐酸(119 g)和正己烷(1000 mL)，分层。将有机层减压蒸去溶剂，得到桧木醇粗品130.09 g(纯度79.9%)，收率83.2%。将粗产物减压蒸馏，在45～90℃/1 mm Hg馏出前馏分后，收集约95℃/1 mm Hg的主馏分，得到106.64 g桧木醇，蒸馏回收率97.5%。40℃下将此馏分溶于正己烷(500 mL)，以每分钟1～2℃的速度冷却至0℃。析出晶体，抽滤，滤饼用冷至0℃的正己烷洗涤，干燥，得到93.27 g(0.568 mol)桧木醇晶体，纯度99.9%，结晶回收率92.1%。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):7.90(d,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),4.31(dd,J1=16.0Hz,J2=8.0Hz,1H),3.34 (t, J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H),2.04-2.01(m,3H),1.36(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,3H)。