利奈唑胺中间体的制备工艺优化

罗海荣，顾荣领

(1.铜仁学院材料与化学工程学院，贵州 铜仁　554300；2.浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州　 318000)

利奈唑胺(Linezolid)是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物，由美国Phfizer公司研制，并于2000年4月在美国首次上市，2009年获准在中国上市，商品名为斯沃(Zyvox®)，用于治疗由耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染，以及由耐万古霉素肠球菌(VREF)或耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症等[1]。关键中间体3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的工业化生产，主要报道是以3-氟-4-吗啉基硝基苯为原料，通过钯碳/氢气[2-3]、钯碳/甲酸铵[4-5]、铁粉还原法[6-7]、Raney-Ni催化氢化[8]还原得到产物。钯碳/甲酸铵体系中由于甲酸铵用量较大(4.5 eqiv)，并且甲酸铵在加热反应中易升华，容易阻塞管道，不利于清洗，且所得产物的颜色较深，纯度低，不利于工业化生产。铁粉还原法中由于含有大量的铁泥和废水，污染大，不利于工业化生产。Raney-Ni催化氢化和钯碳/氢气还原法中最大的缺点是脱氟杂质存在，对利奈唑胺成品的质量存在影响，并且已有的文献中并没有介绍脱氟杂质去除方法。考虑到钯碳氢化还原反应中氢气的清洁性，反应收率高，催化剂可重复使用，因此，本研究通过钯碳氢化还原3-氟-4-吗啉基硝基，得到3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺粗品，主要就粗品中脱氟杂质4-(4-吗啉基)苯胺的去除工艺进行筛选优化，3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺合成路线见图1。

图1　3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的合成

1　实验部分

1.1　主要仪器与试剂

实验试剂3-氟-4-吗啉基硝基苯(浙江海正药业股份有限公司)，钯碳(5%w/w，阿拉丁试剂)，其余所用的试剂均为工业纯。

1.2　实验步骤

1.2.13-氟-4-(4-吗啉基)苯胺粗品的制备

在装有搅拌器，温度计的1L三口圆底烧瓶中，依次加入3-氟-4-吗啉基硝基苯(40.0 g，176.8 mmol)，甲醇400 mL，氮气置换空气三次，再加入钯碳(2.0 g，5%)，冷却至5℃，再用氮气置换三次，然后用氢气置换氮气三次，反应2 h。反应结束后，将反应液加热至35℃，再过滤滤除钯碳，母液浓缩至干得到粗品。

1.2.43-氟-4-(4-吗啉基)苯胺粗品的精制

将上一步所得的3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺粗品全部加入到500 mL圆底烧瓶中，加入V(甲醇)∶V(水)= 1∶4溶液350 mL，加热至回流溶清，溶清后再缓慢降温至0℃，析晶搅拌反应8 h，真空抽滤，滤饼45℃烘干至恒重，得白色固体化合物32.2 g，收率92.8%，mp 122 ～ 123℃，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:6.79(1H,m),6.41(2H,m),3.84(4H,m),3.55(2H,br s),2.96(4H,m)。

2　结果与讨论

2.1　反应条件的优化

本文采用氢气代替甲酸铵做氢源，考虑到钯碳还原会有脱氟杂质的生成。因此，先考察不同的反应条件对脱氟杂质的影响，实验结果见表1。从结果可以看出，反应温度对收率影响不大，但对脱氟杂质的影响较大，温度≤30℃，脱氟杂质的量可以有效控制，但是钯碳的浓度增大，使脱氟杂质增加，考虑到脱氟杂质对成品质量的影响，最佳反应工艺条件为：钯碳5%，甲醇，≤30℃反应2h。

表1　不同的钯碳加氢反应条件对3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的影响

注：* 收率为高效液相检测纯度，HPLC归一法：色谱柱:WELCH XB-C18, 250mm×4.6mm,5μm；流动相:10 mM磷酸氢二钾:乙腈=45∶55；检测波长:243 nm；柱温:25 ℃；流速:1.0 mL/min。

2.2　精制条件的筛选优化

对粗品的重结晶工艺研究，重点关注脱氟杂质的去除作用，考虑到利奈唑胺中对已知的杂质的控制范围为≤0.1%，因此该中间体的脱氟杂质应控制≤0.08%，才能满足成品脱氟杂质合格。考虑到对不同的精制条件的对比性，我们选择一批粗品，纯度为98.7%，脱氟杂质纯度为0.32%，每次称取粗品各1g，用量的用量为体积质量比，进行精制实验，实验结果见表1，从结果可以看出，当精制溶剂为纯甲醇时，脱氟杂质较重结晶前增大，当甲醇加入水后，脱氟杂质明显减少，因此，最佳精制工艺条件为：甲醇/水(1∶4)，溶剂用量(V/m)为5 mL/g。

表2　不同的精制条件对产物的影响

注：*产物纯度为HPLC归一法：色谱柱:WELCH XB-C18,250mm×4.6mm,5μm；流动相:10 mM磷酸氢二钾∶乙腈=45∶55；检测波长:243 nm；柱温:25 ℃；流速: 1.0 mL/min；**收率为精制后产品经烘干后计算所得。

3　结论

本文以3-氟-4-吗啉基硝基苯为原料，通过对钯碳氢气还原的反应条件及粗品中脱氟杂质4-(4-吗啉基)苯胺的去除工艺进行了优化，得到了一种合成3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺的可工业化的合成工艺。本工艺反应条件温和，后处理操作简单，革除了以甲酸铵为氢源的钯碳反应体系中后处理操作繁琐的问题。本工艺总收率96.8%，脱氟杂质：4-(4-吗啉基)苯胺≤0.08%，产品纯度≥99.5%。