去氨加压素不同减药策略治疗儿童单症状性遗尿症的Meta分析

唐海铭 张高福

重庆医科大学附属儿童医院肾内科，重庆 400014

根据国际小儿尿控学会标准，儿童单症状性遗尿症是指年龄≥5岁儿童每月至少1次夜间不自主排尿，并持续3个月以上，不伴有任何下尿路症状[1]。长期夜间遗尿可能患儿及其家庭带来较大的疾病负担和心理压力，造成患儿自尊心受损，学校表现不佳，被社会孤立，心理障碍等问题[2-5]。去氨加压素是国际儿童夜遗尿指南的一线治疗，可以使大部分儿童单症状性遗尿症有效治愈[6]，但停药后有较高的复发率，有研究指出结构性撤药能降低停药后的复发率，但国内、国际遗尿指南尚没有对去氨加压素结构性撤药治疗儿童单症状性遗尿症的循证支持证据。

目前已有数篇研究比较了去氨加压素结构性撤药与立即撤药治疗儿童单症状性遗尿症的效果及其副作用[7-11]。因此本研究检索比较去氨加压素两种不同撤药方式治疗儿童单症状性遗尿的相关文献，对符合纳入本研究标准的随机对照试验进行Meta分析，回顾性研究纳入系统评价，为评价去氨加压素不同撤药方式治疗儿童单症状性遗尿提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以（monosymptomatic enuresis and desmopressin）为检索词，检索 Pubmed，Embase，Ovid，Medline，Web of science，Cochrane library至2017年 11月 15的临床对照实验（clinical controlled trials）及随机对照实验（randomized controlled trials）， 同时搜索clinicaltrial.gov网站为可能未发表的试验提供了资料，并向作者们询问了不完整的数据，手工检索潜在的相关标题，并对符合我们纳入标准的参考书目进行了搜索。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究对象符合国际小儿尿控协会对单症状性遗尿症的诊断标准[12]。（2）年龄5～18岁之间的儿童。（3）对照组和干预组为诊断单症状性遗尿症的患儿，均采用去氨加压素治疗，且对去氨加压素治疗反应好，经过一定疗程的治疗后对照组立即停药，干预组去氨加压素缓慢减药，包含停药后两组遗尿的复发情况，对治疗的依从性及副作用。（4）随机对照实验及临床对照实验。

1.2.2 排除标准 （1）非单症状性遗尿症患儿。（2）年龄＜5岁或＞18岁。（3）没有去氨加压素不同撤药方式的比较。（4）去氨加压素与其他药物联合治疗，去氨加压素与其他药物或行为治疗的比较。（5）非随机对照试验，无对照组的临床试验，以及动物试验。

1.3 纳入文献及资料提取

由2名评价员严格按照纳入和排除标准筛选文献和数据提取，并将结果交叉核对，2名评价员意见有分歧时可通过讨论解决或者由第三者裁决。对不完整的数据与作者联系后予以补充。

表1 相关文献的一般情况

1.4 文献质量评价

根据Cochrane协作网系统评价员手册，主要从随机方法、分配隐藏、盲法、等方面评价各研究的质量。

1.5 统计学方法

采用国际Cochrane协作网推荐的统计软件Revman5.3进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为疗效分析统计量，各效应量均以95%的可信区间（95%CI）表示。异质性检验采用卡方检验（α=0.05），无异质性者采用固定效应模型，有异质性者采用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献的搜索和筛选结果

文献筛选流程图见图1，共检索到351篇文献，经过题目和摘要初步筛选后有7篇文献，通过阅读全文，排除3篇回顾性研究，排除1篇去氨加压素两种结构性撤药比较的研究，最终有3篇文献纳入Meta分析，纳入的RCT一般情况见表1，所入组的研究对象均为单症状性遗尿症患儿，不伴有其他并发症，且对去氨加压素治疗反应好，停药后1月遗尿次数＞2次/月定义为复发。

图1 文献筛选流程图

2.2 文献质量评价

纳入的3篇文献均为随机对照研究，其中有两个研究为多中心随机试验，1个研究对随机方法做了描述（Gokce2014），Gokce2014研究有失访，但未采用意向性治疗分析。文献的质量评价见表2。

2.3 结构性撤药与立即撤药治疗儿童单症状性遗尿症效果比较

2.3.1 整体比较 共3项研究，包括403例研究对象对去氨加压素不同撤药方式后遗尿的复发情况做比较，各研究间结果是同质的（I2=0，P=0.43），采 用 固 定 效 应 模 型，结 果 RR=1.30，95%CI1.04～1.62，提示去氨加压素结构性撤药与立即撤药对遗尿的复发情况相比，遗尿的复发率差异有统计学意义（P=0.02）。Meta分析结果见图2。

2.3.2 亚组比较

2.3.2.1 剂量依赖性减药 共2项研究，包括215例研究对象纳入研究，各研究间结果是同质的（I2=18%，P=0.27），采用固定效应模型，结果 RR=1.43，95%CI1.02 ～ 2.00，提示剂量依赖性的去氨加压素结构性撤药与立即撤药对遗尿的复发情况相比，遗尿的复发率差异有统计学意义（P=0.04）。Meta分析结果见图2。

2.3.2.2 时间依赖性减药 共2项研究，包括188例研究对象纳入研究，各研究间结果是同质的（I2=0，P=0.37），采用固定效应模型，结果 RR=1.19，95%CI0.89-1.60，提示时间依赖性的去氨加压素结构性撤药与立即撤药对遗尿的复发情况相比，遗尿的复发率差异无统计学意义（P=0.24）。Meta分析结果见图2。

图2 去氨加压素结构性撤药与立即撤药治疗儿童单症状性遗尿持续反应率结果

2.4 结构性撤药与立即撤药治疗儿童单症状性遗尿症的依从性分析

共3项研究，包括332例研究对象对去氨加压素不同撤药方式治疗的退出、失访例数进行比较，各研究间结果是同质的（I2=0，P=0.93），采用固定效应模型，结果 RR=0.99，95%CI0.94 ～ 1.04，提示去氨加压素结构性撤药与立即撤药患儿的依从性相比，患儿的依从性差异无统计学意义（P=0.75），Meta分析结果见图3。

图3 去氨加压素结构性撤药与立即撤药患儿的依从性

2.5 结构性撤药与立即撤药治疗儿童单症状性遗尿症的安全性评价

共1篇文献报道了治疗的不良反应，不良反应程度不重，且与去氨加压素治疗相关副反应所占比例不高（1%），其余2 篇文献未观察到明显的不良反应，见表1。

3 讨论

去氨加压素是一种是精氨酸加压素类似物，它作用于肾脏远曲小管，增加集合管对水的重吸收，从而减少夜间尿量的产生[12]，是国际小儿尿控协会指南中治疗儿童单症状性遗尿的一线治疗。有研究指出遗尿患儿的血浆精氨酸加压素水平较正常同龄儿明显降低[4，13-14]，提示垂体分泌ANP不足，因此通过外源性补充去氨加压素可减少遗尿发生，但立即停药后有较高复发率，这可能与外源性激素摄入抑制下丘脑-垂体分泌轴，立即停药导致激素缺乏综合征和戒断综合征有关[15]。有研究表明结构性撤药能降低遗尿的复发率，使得遗尿症状获得持续的缓解，但是还没研究指出结构性撤药降低遗尿复发率的机制，可能与去氨加压素持续性的刺激和分泌抗利尿激素的垂体后叶功能的成熟及分泌节律的维持有关，但是相关研究没对去氨加压素结构性撤药治愈的遗尿患儿的尿渗透压进行监测[16-17]。另有研究指出较长时间的使用去氨加压素增强肾脏在夜间对尿液的浓缩功能，从而减少停药后尿床的复发[18]。

表2 纳入的随机对照研究的质量评价

本课题共检索到7篇相关文献，其中3篇为回顾性研究，1篇为去氨加压素两种不同结构性撤药比较，均表明去氨加压素结构性撤药比立即撤药使患儿对去氨加压素治疗完全应答所占比例更高，治疗后尿床频率较治疗前减少更明显，停药后遗尿复发率更低。虽然我们只纳入了3篇RCT研究进行Meta分析，但研究之间没有异质性（见图4）。通过对纳入的3篇文献，共403例患儿的研究，提示去氨加压素结构性撤药与立即撤药后遗尿的复发率差异有统计学意义（RR=1.30，95%CI1.04～1.62，P=0.02），且剂量依赖性的结构性撤药能更好的降低 遗 尿 的 发 生 率（RR=1.43，95%CI1.02～ 2.00，P=0.04）。通过本研究为去氨加压素治疗儿童单症状性遗尿症撤药方式提供一些参考。

本课题检索到的7篇文献对于去氨加压素的结构性撤药治疗过程中，患儿依从性均较高，只有Gokce、Tullus报道很少一部分（分别占治疗人数的8%、1%）患儿退出，退出原因与治疗副作用没有相关性。通过对纳入的3篇RCT研究对氨加压素结构性撤药及立即撤药治疗患儿依从性进行Meta分析，共332例患儿的研究，提示去氨加压素结构性撤药与立即撤药患儿的依从性差异无统计学意义（P=0.75），提示去氨加压素结构性撤药患儿仍有较高的依从性，一方面可能与患儿遗尿症状持续缓解有关，另一方面可能与药物治疗对患儿心理安慰有关。突然撤药可能使患儿遗尿症状复发，患儿及家属再次陷入担忧恐慌状态，加剧遗尿。马骏等[19]指出通过生理心理治疗可较快发展患儿夜间排尿控制能力，远期疗效较好，提示心理治疗在患儿遗尿症治疗的作用，药物的缓慢减量较突然停药可能对患儿及家长有一定的心理安慰作用。

一般来说去氨加压素治疗儿童遗尿症副作用很少，其中罕见但严重的副作用为低钠血症，诱发的因素包括过量饮水、去氨加压素剂量使用过大，使用去氨加压素鼻内剂等[20]。有研究[21]指出去氨加压素副作用很少，237例遗尿症患儿，仅22例患儿出现副作用，且副作用不重。本研究纳入的3篇RCT文献，只有Tullus报道了治疗的副作用，与去氨加压素相关的副反应所占比例不高（1%），且考虑和使用去氨加压素鼻内剂治疗有一定相关性，其余2 篇文献未观察到明显的不良反应，总体来说去氨加压素治疗儿童遗尿症安全性较高。

本文不足之处在于纳入文献数量较少，且各研究间撤药的方式不完全一样，还需大量高质量的临床对照研究进一步支持我们的结论，进一步发现这种撤药方式的机制，同时为临床中制定具体的撤药方式提供理论基础。

4 结论

去氨加压素是儿童遗尿指南推荐治疗儿童单症状性遗尿症的一线用药，可有效改善患儿遗尿症状，促进患儿心理健康，改善自我认识意识评价及行为问题，从而提高生活质量[22]。去氨加压素的结构性撤药患儿依从性较高，无明显不良反应发生，可能增加遗尿患儿对去氨加压素治疗的反应，降低停药后的复发率，使症状获得持续性缓解，剂量依赖性的撤药可能效果更好。