中药足浴辅助西药治疗2型糖尿病下肢动脉早期病变临床研究

洪兵　张翠平　陈耀凯　殷学超　于一江　张绿浪　陶兴宝　黄银秋

摘要：目的 觀察中药足浴辅助西药治疗2型糖尿病患者下肢动脉病变（LEPAD）的临床疗效。方法 采用随机数字表法将90例2型糖尿病LEPAD早期患者分为治疗组和对照组各45例。对照组采用常规治疗，包括健康教育，控制饮食，适量运动，控制血糖、血压、血脂及营养神经、扩张血管；治疗组在对照组基础上予中药足浴，每次浸泡双下肢30 min，每日1次。连续治疗12周。评价2组临床疗效，观察2组治疗前后中医证候积分、最大无痛行走距离、足趾皮肤温度、下肢动脉血管管径、下肢动脉血管血流量、踝肱指数（ABI）、血压（BP）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）及血清脂联素、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，检测血常规，肝、肾功能并记录不良反应。结果 治疗组临床疗效总有效率为82.22%（37/45），对照组为68.89%（31/45），治疗组优于对照组（Z=-2.099，P=0.036）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医证候积分、BP、FBG、HbA1c及血清IL-6、TNF-α水平显著下降（P<0.05），血清脂联素水平显著升高（P<0.05），最大无痛行走距离、足趾皮肤温度、下肢动脉血管管径、下肢动脉血管血流量及ABI显著改善（P<0.05）；治疗组治疗后中医证候积分及血清IL-6、TNF-α水平显著低于对照组（P<0.05），最大无痛行走距离、足趾皮肤温度、下肢动脉血管管径、下肢动脉血管血流量及ABI、血清脂联素水平显著优于对照组（P<0.05）。结论 中药足浴辅助西药治疗2型糖尿病LEPAD疗效显著，其作用机制可能与改善患者血清炎症因子水平表达，进而抑制血管炎症性损伤有关。

关键词：2型糖尿病；下肢动脉病变；中药足浴；炎症因子

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.03.005

中图分类号：R259.872 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）03-0019-06

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of TCM foot bath in adjuvant treatment for early diabetic lower-extremity peripheral arterial disease （LEPAD）. Methods Totally 90 cases with early diabetic LEPAD were divided into treatment group and control group by random number table method， with 45 cases in each group. Control group was given routine treatment， including health education， diet control， proper exercise， control of blood sugar， blood pressure and blood lipids， nutritional nerves， dilation of blood vessels. On the basis of control group， the treatment group was given TCM foot bath， soaking the lower limbs for 30 minutes each time， once a day， for 12 weeks. The clinical efficacy of the two groups was evaluated. The TCM syndrome score， maximum painless walking distance， temperature of the toe skin， diameter of the lower extremity arterial blood vessels， lower extremity arterial blood flow， ankle brachial index （ABI）， blood pressure （BP）， FBG， HbA1c， serum adiponectin， IL-6 and TNF-α were detected. The blood routine， liver and kidney function were detected and adverse reactions were recorded. Results The total effective rate was 82.22% （37/45） in the treatment group and 68.89% （31/45） in the control group. The treatment group was significantly better than the control group （Z=-2.099， P=0.036）. Compared with before treatment， the levels of TCM syndromes， BP， FBG， HbA1c， serum IL-6 and TNF-α were significantly lower in both groups after treatment （P<0.05）； serum adiponectin level increased after treatment （P<0.05）； the maximum painless walking distance， the temperature of the toe skin， the diameter of the lower extremity arterial blood vessels， the lower extremity arterial blood flow and ABI were significantly improved. Compared with the control group， the scores of TCM syndromes in the treatment group were significantly lower （P<0.05）； the levels of IL-6 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）； the maximum painless walking distance， the temperature of the toe skin， the diameter of the lower extremity arterial vessels， the lower extremity arterial blood flow and ABI， serum adiponectin level in the treatment group were significantly higher than those of the control group （P<0.05）. Conclusion TCM foot bath in adjuvant treatment for early diabetic LEPAD is with obvious efficacy， and the mechanism may be related to improving the level of serum inflammatory cytokines to inhibit the inflammatory injury of blood vessels.

Keywords： type 2 diabetes； lower extremity peripheral arterial disease； TCM foot bath； inflammatory cytokines

2型糖尿病患者下肢动脉病变（lower-extremity peripheral arterial disease，LEPAD）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发病早、进展快，是导致患者截肢的主要原因[1]。早在2007年，我国7个大中城市15家三级甲等医院整群抽样研究显示，50岁以上糖尿病伴LEPAD现患率为19.47%[2]。研究表明，80%LEPAD患者虽然无明显症状，但心血管缺血事件和脑卒中事件的风险分别为年龄相仿的无LEPAD者的2.8倍和4.8倍[3]。LEPAD发病机理目前未完全阐明，至今尚无有效的治疗药物和方法[4-5]。扩张血管、活血化瘀药虽能改善下肢动脉病变，但糖尿病下肢肢端血运差，单纯药物注射等内治疗法难以取得满意疗效[6-8]。本研究观察中药足浴辅助西药治疗2型糖尿病早期LEPAD的临床疗效及对炎症因子水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月-2016年12月淮安市中医院内分泌科2型糖尿病早期LEPAD住院患者90例。采用随机数字表法分为2组各45例。治疗组男26例，女19例；年龄41～78岁，平均年龄（52.75±8.49）岁；糖尿病病程1～5年5例，5～10年28例，10年以上12例；空腹血糖（FBG）为（7.79±1.22）mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）为（7.21±1.31）%。对照组男27例，女18例；年龄42～79岁，平均年龄（52.17±9.02）岁；糖尿病病程1～5年6例，5～10年28例，10年以上11例；FBG为（7.82±1.17）mmol/L，HbA1c为（7.19±1.26）%。2组患者性别、年龄、糖尿病病程、血糖比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经淮安市中医院伦理委员会批准（2013-10）。

1.2 西医诊断标准

采用1999年WHO糖尿病诊断标准[2]。①有糖尿病症状，任何时间静脉血糖≥11.1 mmol/L；②FBG≥7.0 mmol/L；③OGTT试验餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。符合其中1项，随后复测亦达标即可诊断。LEPAD诊断[1]：选择双侧肢体中踝肱指数（ABI）较低者进行评价，ABI≤0.9即可诊断。

1.3 中医辨证标准

参照《糖尿病中医防治指南》[9]、《实用中医周围血管病学》[10]制定气虚血瘀、寒凝脉络证辨证标准。主症：下肢无力（间歇性跛行）、疼痛（静息痛）、肢体麻木、肢端发凉，夜间尤甚；次症：倦怠乏力、气短懒言、患肢皮肤干燥无泽、皮肤青紫发绀或肢端有瘀斑，无红肿溃烂；舌脉：舌淡黯或有瘀点、苔白润，脉细涩。凡符合上述主症2项，或主症1项、次症2项，参考舌脉，即可诊断。

1.4 纳入标准

①年龄40～80岁，性别不限；②符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者；③Wagner分级均为0级；④所有患者及家属对本研究知情，自愿签署知情同意书。

1.5 排除标准

①急慢性感染、糖尿病酮症、高渗性昏迷、半年内手术或创伤；②合并恶性肿瘤、脑血管疾病、急性心肌梗死、免疫系统疾病、缺氧、血液系统疾病及严重肝、肾疾病；③妊娠期或哺乳期妇女；④神志不清或精神障碍不能配合；⑤对足浴方成分过敏。

1.6 治療方法

2组均予基础治疗：糖尿病健康教育，控制饮食、适当运动，控制血压、血脂、血糖，营养神经，扩张血管，改善微循环。治疗组在基础治疗上予中药足浴。药物组成：桂枝、制附片各50 g，丹参、忍冬藤、生黄芪各100 g，乳香24 g，没药24 g。淮安市中医院中药房统一煎煮。以水7 L，文火煮沸后再煎20 min，取汁，药汁与温水按1︰4混和，加入足浴木桶（桶高60 cm，具有熏蒸恒温功能，型号AY6016，香港奥雅健身器材公司），先熏后浸泡，药液温度保持35～40 ℃，浸泡踝关节上30 cm，近膝关节[11]。每次30 min，每日1次。2组均连续治疗12周。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]，于治疗前后按症状无、轻、中、重分为4级。主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分。舌脉不计分。总分0～48分，分值越低表示症状越轻。

1.7.2 最大无痛行走距离

治疗前后记录患者最大无痛行走距离，即按自身正常步速（60～70 m/min）平地行走时最大无痛行走距离。

1.7.3 足趾皮肤温度

采用红外温度测定仪检测2组治疗前后足趾皮肤温度。检测患者双侧足趾皮肤温度，以温度值低者为准。共测试3次，取平均值。

1.7.4 踝肱指数

采用英国亨得利公司四肢多普勒血流图探测仪（MD200）于治疗前后测定ABI。检查前患者休息5～10 min，室温下取放松仰卧位，分别置充气袖带于双上臂，一般先右后左，用多普勒探头于肘部肱动脉处获取最早信号，测得双侧肱动脉收缩压（BSBP），取最低值；再置相同袖带于双侧踝部，先右后左，用多普勒探头足背动脉（足背动脉听不到时选择胫后动脉）处获取最早信号，测得双侧踝动脉收缩压（ASBP），ABI=ASBP÷BSBP。取双侧ABI值中较低者为准，共测试3次，取平均值。所有检测均由经过统一培训的检测人员进行检测。

1.7.5 下肢动脉超声

采用日本ALOKA SSD-a10彩色脉冲多普勒诊断仪，由专人于治疗前后分别检测患者股动脉、腘动脉、足背动脉等血管内径、血流量情况。

1.7.6 炎症因子

分别于治疗前和治疗后次日清晨空腹（禁食12 h以上）测血压，抽静脉血4 mL置于含有抗凝剂乙二胺四乙酸二钠和含有分离胶的抽血管中，2 h内3000 r/min离心5 min，分离血清，-20 ℃冻存。采用血细胞分析仪自动分析血常规，采用全自动生化分析仪检测血糖及肝、肾功能；采用美国Bio-Rad公司DiaSTAT糖化血红蛋白分析仪检测HbA1c；ELISA检测血清脂联素、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量，试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司（CSB-E13400h、CSB-E04638h、CSB- E0474h）。所有标本分2批测定，批内差异<8%，批间差异<10%，均严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.7.7 安全性指标

治疗前后检测血常规，肝、肾功能。治疗中每日观察临床症状、血压和皮疹。

1.8 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]制定疗效标准。显效：中医临床症状、体征均明显改善，中医证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征好转，30%≤中医证候积分减少率<70%；无效：临床症状、体征无明显改善，中医证候积分减少<30%。证候积分减少率（%）=（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.9 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计量资料以 —x±s表示，采用两独立样本t检验；计数资料比较采用卡方检验，有序分类资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后中医证候积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后中医证候积分显著降低（P<0.05）。治疗组治疗后中医证候积分显著低于对照组，差异有统计学意义（t=3.066，P<0.05）。见表1。

2.2 2组临床疗效比较

治疗组总有效率82.22%（37/45），对照组为68.89%（31/45），治疗组明显优于对照组（Z=-2.099，P=0.036）。见表2。

2.3 2组治疗前后最大无痛行走距离和足趾皮肤温度比较

与本组治疗前比较，2组治疗后最大无痛行走距离、足趾皮肤温度均显著提高，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后最大无痛行走距离、足趾皮肤温度显著高于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组治疗前后炎症因子水平比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血清脂联素明显升高，IL-6、TNF-α明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后治疗组血清脂联素显著高于对照组，血清IL-6、TNF-α显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 2组治疗前后下肢动脉情况比较

与本组治疗前比较，2组治疗后股动脉、腘动脉、足背动脉血管管径、血流量显著增加，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗组治疗后股动脉、腘动脉、足背动脉的管径、血流量均明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6 2组治疗前后踝肱指数、血压、空腹血糖、糖化血红蛋白比较

与本组治疗前比较，2组治疗后ABI、BP、FBG、HbA1c均较治疗前显著改善，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后ABI水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后2组BP、FBG、HbA1c比较差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

2.7 安全性评价

2组治疗前后血常规及肝、肾功能均无异常变化。仅治疗组局部皮肤皮疹伴不适1例。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

LEPAD属中医学“消渴”“脉痹”“脱疽”等范畴。消渴以阴虚為本，燥热为标，内热伤阴，进而耗气，形成气阴两虚之证。气血津液输布运化障碍的病理产物水湿、瘀血、痰浊相互交阻，停于体内，久病入络，痰热郁瘀互结，肢体络脉瘀阻，气血不能布达于四肢，导致血瘀脉络和湿热困脾证候，肢体疼痛、麻木、行走无力而跛行。故血瘀是贯穿糖尿病下肢动脉病变发病始终的重要病机，早期以寒凝血瘀证多见，证见下肢无力、麻木、发凉，呈持久性静止痛，夜间尤甚，患肢皮肤干燥无泽、青紫或肢端有瘀斑。临床多采用温经散寒、活血通脉法治疗。

局部外敷或外浴等中药疗法是一种重要的外治疗法。通过中药经皮吸收和物理温热刺激的双重作用，刺激周围皮肤的血管扩张、血流加速，以调理腠理、畅通血脉、调理脏腑，从而改善循环和周围血管内皮的功能，使药力直达病所，更为有效地改善患肢血液循环。本研究针对糖尿病LEPAD早期寒凝脉络、气虚血瘀病机，使用中药足浴以温经散寒、活血通络。方中桂枝、制附片温补脾肾、散寒止痛，丹参活血化瘀，忍冬藤祛风通络，黄芪补气通络，乳香、没药活血散瘀、行气舒筋。结果表明，与对照组比较，在改善中医证候、提高总有效率、增加最大无痛行走距离、提升足趾皮肤温度、提高ABI、改善下肢动脉血管管径及血流量等方面优势明显且无明显不良反应。研究表明，中药足浴辅助治疗可以提高糖尿病早期LEPAD的疗效，且操作简单，无明显不良反应，易被患者所接受。

国内多见使用中药外治改善肢周围动脉病变的研究，但较少探讨其作用机制[11，13]。现代医学研究认为，LEPAD与代谢障碍、微循环供血不足、氧化应激、免疫及炎症反应等多种机制有关，而血管炎症反应是多种机制中的主要环节，其中低水平血清脂联素与高水平TNF-α、IL-6共同导致炎性级联反应，诱导单核细胞表达趋化因子，使各种炎症细胞尤其是单核/巨噬细胞及T细胞聚集到病变部位，最终促进糖尿病周围动脉病变的发生发展[1-5，14]。研究表明，糖尿病LEPAD等并发症患者血清TNF-α、IL-6水平升高及脂联素水平降低与心脑血管事件发生密切关联[15-17]。糖尿病患者低血清脂联素水平与动脉粥样硬化程度相关，是一个独立的大血管疾病死亡率预测因子[18]。本研究中，经中药足浴辅助治疗后，虽然BP、FBG及HbA1c的变化与对照组比较无显著差异，但炎症因子血清IL-6、TNF-α水平降低较对照组显著，血清脂联素水平也显著升高。该结果提示，降低升高的血清炎症因子IL-6、TNF-α水平，升高低下的血清脂联素水平，进而阻断或减轻炎性级联反应可能是中药足浴辅助治疗提高糖尿病LEPAD疗效的机制之一，具体机制有待进一步探讨。

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（收稿日期：2017-09-12）

（修回日期：2017-10-10；编辑：季巍巍）