中药马钱子减毒增效方法研究进展*

★ 陈谢谢　刘丽丽　朱卫丰　陈丽华*管咏梅（江西中医药大学/现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004）

马钱子为马钱科植物马钱子（Strychonsnux Vomca L.）的干燥成熟种子，味苦性温，有大毒，归肝、脾经，可通络止痛、散结消肿。生物碱类被认为是马钱子中主要的活性成分［1-3］，具有镇痛、抗炎、抗肿瘤、抑菌及防血栓等作用，临床主要用于治疗神经性疾病、肿瘤疾病、阳痿等，对类风湿关节炎的疗效尤为显著，但其剧毒的特性又严重影响其在临床上的应用，所谓“毒药猛剂善起沉疴”。马钱子的治疗量为0.3～0.6g，士的宁是其中含量最高且毒性最大的生物碱，正常成人口服5～10mg即会导致中毒现象，超过30mg可致死亡，中毒血药浓度为1～2mg/L；马钱子碱含量仅次于士的宁，毒性也相对较低，口服马钱子碱中毒量为15～100mg（平均50mg），中毒剂量马钱子会引起高血压和肾功能衰竭，且其毒性主要体现在神经系统、免疫系统、消化系统、心血管系统及泌尿系统以及局部刺激的毒性［4-8］。近年来，为保证马钱子安全性，充分发挥药效，减毒增效研究成为热点，为此笔者以“马钱子”“增效”“减毒”“Semen Strychni”“toxicity attenuation and efficacy reservation”为关键词，组合查阅1994年1月—2017年6月在PubMed、中国知网、万方等数据库中有关马钱子增效减毒研究的文献报道。结果，共检索到相关文献154篇，其中有效文献53篇。现将马钱子减毒增效的方式和方法进行综述，以期为马钱子减毒增效提供新思路，促进其合理应用，使马钱子在临床应用中发挥独特疗效的同时保证其安全性。

1　炮制

马钱子碱和士的宁既是马钱子的生物活性成分同时也是最主要的毒性成分，通过合理的炮制方法可降低其的毒性，为分析炮制前后成分及药效炮制规律。经笔者整理文献［9-15］，不同炮制方法对马钱子生物碱成分和毒性药效的影响见表1。

由表1发现，与生品相比，不同炮制方法对马钱子中马钱子碱和士的宁含量的影响均较明显，其中奶制法与甘草制炮制后两种生物碱含量与生品比较具有显著性差异；此外，生物发酵技术既能保护中药活性成分免遭破坏，又通过对中药毒性成分结构修饰以产生新成分，为马钱子的降毒持效提供一条新途径。

另外，相关研究［16-17］表明马钱子经炮制后增加了马钱子碱氮氧化物和士的宁氮氧化物的含量，而且这些生物碱毒性远低于马钱子碱和士的宁，且具有较好的生物活性。马钱子碱氮氧化物（BNO，LD50=776.7mg/kg，治疗指数约为12）远大于马钱子碱（LD50= 50.1mg/kg，治疗指数约为2），说明BNO在临床应用中将具有更高的安全性和更宽的治疗窗［18-19］；静脉注射途径给药时，马钱子碱氮氧化物和马钱子碱在大鼠体内的消除半衰期分别约为5.7h和1.33h，提示BNO具有更持久的药效和更长的给药间隔［20-22］。以上数据表明BNO在毒性和药性方面要优于马钱子碱，具有很好的研发前景。Yin W［18］还观察马钱子碱及其氮氧化物的镇痛抗炎作用，结果显示氮氧化物比钱子碱的镇痛抗炎作用更明显，验证了炮制增效减毒。

表1　不同炮制方法对马钱子生物碱成分和毒性药效的影响

2　配伍

中药复方配伍是中医辨证论治理论精髓的具体体现，是中医用药的主要形式，配伍的重要意义是“增效减毒”。课题组前期将现代统计学与中医传统文献学相结合，建立含马钱子中药的方剂数据库，采用频数分析、聚类分析及关联规则分析对药物的剂型、配伍规律、功能主治等进行数据挖掘，发现与马钱子高频次配伍的中药为甘草、川芎、肉桂、桂枝、白芍、生地黄、地龙、苏木、白术，多种数据挖掘技术相结合能更客观和全面地反映药物配伍规律，或许对于马钱子的增效减毒研究注入新的动力，提供新的方向。经笔者整理文献［23-35］，常与马钱子配伍的中药见表2。

表2　常与马钱子配伍的中药

近年来关于中西医结合治疗在临床中呈现出明显的优势的报道逐渐增多，如为保证安全用药，临床多用甲氨蝶呤（MTX）联合痹祺胶囊（BQC，以马钱子为主药组成的复方制剂，由制马钱子粉、地龙、党参、茯苓、白术、甘草、川芎、丹参、三七、牛膝组成）治疗类风湿关节炎，MTX促进马钱子碱的吸收并延长其消除半衰期，使马钱子碱能持续作用在机体中以提高疗效，与文献［36-37］报道中MTX与BQC合用可以增强类风湿性关节炎的临床治疗效果相统一，从临床药学方面为增强疗效提供了实验依据；此外，两者联合使用无明显不良反应，用药安全可靠。有学者研究骨肽联合复方马钱子散治疗腰椎间盘突出症的临床效果，发现联合使用能明显提高疗效，无明显不良反应，值得临床推广应用［38］。

3　改变剂型及给药方式

2015年版《中国药典》（一部）［39］收载的含马钱子方剂包含大部分的传统剂型，如口服给药以片剂、丸剂及胶囊剂为主，外用给药以膏剂为主，并未涉及注射剂、缓控释制剂等现代剂型。随着制剂技术的不断发展，出现了脂质体、纳米粒、凝胶剂、微乳、贴剂等新剂型，新剂型的研发与应用旨在一定程度上可减小马钱子的毒性、增强疗效、扩大其临床应用。经笔者整理文献［40-53］，新剂型及其特点见表3。

表3　新剂型及其特点

4　对马钱子合理使用的安全性思考

马钱子被广泛用于临床治疗，尤其是类风湿关节炎的治疗，但马钱子的临床应用却始终受到其毒副作用限制。据此，为确保其安全用药提出以下几点研究思路。

4.1深入马钱子单一化合物的研究 目前，对马钱子化学成分研究较多以马钱子碱和士的宁生物碱的研究为主，对马钱子非生物碱成分及相关衍生物的研究不够深入；应从离子通道、分子水平及受体水平了解各个成分的毒理、药理及其相互作用机制，尽量保留有效成分，去除或降低毒性成分。对既是有毒成分又是有效成分的物质，控制组分范围、组分间比例，降低毒性确保最佳药效；关于马钱子体内、体外的代谢研究比较少，加强对其代谢物的结构、代谢途径及药理作用的深入研究，对马钱子的临床合理使用具有重要意义。

4.2炮制与配伍研究 马钱子炮制后生物碱的减少与毒性的降低不存在平行关系，须加强对马钱子的规范炮制研究。此外，近些年来研究者们发现大剂量的甘草、川芎、肉桂、桂枝、白芍、生地黄等药物可减小马钱子的毒性，同时增加疗效。但这些研究大多集中在配伍前后化学成分的变化上，未能深入阐明增效减毒机制；在中医理论指导下的研究较少，部分临床配伍应用缺乏理论支撑；且复方中不同功效药物在其中承担的任务与其增效减毒强弱的关系尚有待进一步研究。

4.3新剂型及给药方式的研究 目前马钱子新剂型的报道主要集中在经皮给药的开发，在一定程度上可减少原药物的不良反应、增强疗效，扩大马钱子的临床应用，但正真实现产业化的新剂型较少，主要处于初级阶段。合理运用药剂学新技术与新剂型，开发低毒、高效的含马钱子制剂将是下一步研究的重要方向。

5　展望

马钱子是迄今为止治疗风湿顽痹、麻木瘫痪、痈疽疮毒等疗效确切的一味中药，而马钱子主要有效成分又是导致神经系统、免疫系统损害的主要原因。系统地认识马钱子各种有效成分的特点，才能有效地使用马钱子制剂，提高其治疗效果，减少其不良反应。临床研究表明，通过规范炮制、适宜的中药配伍、合理地改变剂型及给药途径有望减少马钱子制剂的不良反应，增强其疗效。目前，尽管在增效减毒方式上出现多样化，但是各种方式的增效减毒机制都有待进一步的探究，减毒后的药效评价也有待考证。相信随着科技的进步和研究的深入，将给马钱子的减毒增效带来新的思路。