血液病患者鲍曼不动杆菌的耐药性与抗菌药物使用强度的相关性分析

苗文娟　林青松　章 萍

（中国医学科学院血液病医院，天津 300020）

鲍曼不动杆菌是一种重要的革兰阴性条件致病菌，广泛存在于自然界及人体皮肤、胃肠道、上呼吸道等部位[1]。由于其具有快速获得和传播耐药性的能力，多药耐药、广泛耐药、全耐药鲍氏不动杆菌已呈世界性流行，成为全球抗感染领域的挑战，更是目前我国最重要的“超级细菌”[2]。我院为一家血液病专科医院，患者多存在不同程度的免疫缺陷，是各种病原微生物的易感人群[3]。鲍曼不动杆菌是我院院内感染的常见病原菌，常可引起获得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中枢神经系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等严重感染，甚至危及患者生命。近年来国内外研究显示，抗菌药物的用量与细菌的耐药水平存在一定的量化关系，即细菌耐药性除与细菌和药物自身的特点相关外，还可能与抗菌药物的用量相关[4]。本研究对我院2013年～2017年的鲍曼不动杆菌耐药率及抗菌药物使用强度（AUD）的相关性进行回顾性分析，以期为临床合理选择抗菌药物提供参考。

1　资料与方法

1.1细菌耐药率统计：由本院临床检测中心微生物室提供2013年1月至2017年12月我院住院患者中分离的鲍曼不动杆菌的耐药监测数据，统计时间间隔以半年为一个计量单位。标本来源于上呼吸道、下呼吸道、血液、粪便、尿液和肛周拭子等，去除同一患者重复菌株。按《全国临床检验操作规程》进行分离培养，采用VITEK-2 Compact微生物自动分析仪（法国生物梅里埃公司生产）进行细菌鉴定及药敏试验，药敏结果根据CLSI标准进行判定。细菌耐药结果采用WHONT 5.6软件进行统计分析。

1.2抗菌药物使用强度（AUD）统计：从我院HIS系统数据库提取2013年1月至2017年12月抗菌药物使用量，与细菌耐药监测一致，统计时间间隔以半年为一个计量单位。采用Excel软件进行数据统计分析。具体计算方法如下：抗菌药物使用强度（antibiotics use density，AUD）以平均每日每百张床位所消耗抗菌药物的DDD数（即DDD/100人天）表示。具体计算方法如下：AUD=用药频度（DDDs）×100/同期收治患者总人天数。用药频度（DDDs）=药品总消耗量（g）/限定日剂量（DDD），限定日剂量（DDD）依据世界卫生组织（WHO）推荐的抗菌药物DDD和《新编药物学》（第17版）规定的成人常规治疗剂量确定。同期收治患者总人天数=该时间段内的出院患者数×同期平均住院日。某类抗菌药物的AUD为本院该类所有抗菌药物的AUD总和。

1.3统计学处理：采用SPSS18.0软件对耐药率与AUD进行相关性分析，用Spearman相关法计算鲍曼不动杆菌对每种抗菌药物的耐药率及其与各类抗菌药物AUD值的相关性，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1细菌耐药情况：2013年～2017年从我院住院患者中共检出鲍曼不动杆菌2932株，平均年检出586株，鲍曼不动杆菌的检出率始终居革兰阴性菌前5位。鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率统计结果见表1。由表1可见，鲍曼不动杆菌对头孢呋辛的耐药率较高，2013年～2017年一直在60%左右，2017年上半年甚至达到100%，而对其余几种抗菌药物耐药率均低于20%。除对左氧氟沙星的耐药率呈逐年缓慢上升趋势外，对其余几种抗菌药物的耐药率无明显增加趋势。

2.2各类抗菌药物AUD统计：统计2013年～2017年本院住院患者治疗鲍曼不动杆菌常用的各类抗菌药物AUD，包括第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、含舒巴坦的β-内酰胺复方制剂、含他唑巴坦的β-内酰胺复方制剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类和甘氨酰环素类（本类仅替加环素），结果见表2。

2.3细菌耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性分析：经Spearman相关性分析，鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性分析结果见表3（附后）。鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率与第四代头孢菌素类药物的AUD呈显著正相关（r=0.709，P＜0.05），与含舒巴坦的β-内酰胺复方制剂的AUD呈显著负相关（r=-0.745，P＜0.05）；对左氧氟沙星的耐药率与第四代头孢菌素、碳青霉烯类药物的AUD呈显著正相关（r=0.818，P＜0.05；r=0.648，P＜0.05），与第三代头孢菌素、含舒巴坦的β-内酰胺复方制剂的AUD呈显著负相关（r=-0.778，P＜0.05；r=-0.685，P＜0.05）；对替加环素的耐药率与氨基糖苷类药物的AUD呈显著负相关（r=-0.757，P＜0.05）；对其他药物的耐药率与AUD无相关性。

表1　2013年～2017年鲍曼不动杆菌对各种抗菌药物的耐药率（%）

表2　2013年～2017年住院患者的抗菌药物使用强度（AUD）

表3　2013-2017年鲍曼不动杆菌对各种抗菌药物的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性

3　讨　论

鲍曼不动杆菌已成为近年来我国院内感染中的主要致病菌之一。CHINET监测资料结果显示，2005年～2014年，鲍曼不动杆菌占分离菌株总数的比例由9.2%上升至11.1%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌。鲍曼不动杆菌耐药情况日趋严重，尤其是近年来我国碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌检出率快速上升，使临床的抗感染治疗面临巨大挑战[5]。我院为一家血液病医院，患者多存在不同程度的免疫功能低下，加之化疗导致的骨髓抑制及中性粒细胞缺乏等因素，易发生严重感染。鲍曼不动杆菌是我院重要的病原菌之一，分析结果显示，2013年～2017年，鲍曼不动杆菌的分离率始终居革兰阴性菌分离的前5位。

本研究考察了血液病患者医院鲍曼不动杆菌的耐药率与各类抗菌药物AUD的相关性，以期为抗菌药物合理使用提供参考依据。由于受政策、药品采购供应及临床需求等多种因素影响，医院应用抗菌药物的具体品种常常会有调整，因此采用具体某种抗菌药物的AUD与细菌耐药性的相关性进行研究，结果可能发生偏差。已有研究报道，细菌对某种抗菌药物的耐药性可能与该类药物的使用强度相关[6]，不仅如此，某类抗菌药物的使用强度还可能与细菌对其他种类抗菌药物的耐药性相关。因此，为消除具体抗菌药物品种受外界因素影响导致的使用情况不稳定引起的偏差，并充分考虑交叉耐药性的因素，本研究将各类抗菌药物AUD与鲍曼不动杆菌对不同品种抗菌药物耐药率的相关性进行了研究。由于β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌也具抗菌作用[2]，因此在本研究中将含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂分为含舒巴坦的β-内酰胺复方制剂（包括头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林舒巴坦）和含他唑巴坦的β-内酰胺复方制剂（包括头孢哌酮他唑巴坦和哌拉西林他唑巴坦）分别进行分析。研究结果显示，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和左氧氟沙星的耐药率均与第四代头孢菌素AUD呈显著正相关，对左氧氟沙星的耐药率还与碳青霉烯类药物AUD呈显著正相关，这提示对于血液病合并鲍曼不动杆菌感染患者，在临床治疗时应慎重合理使用第四代头孢菌素类和碳青霉烯类药物，以延缓和避免多重耐药菌的产生。本研究还发现，鲍曼不动杆菌对亚胺培南、左氧氟沙星均与含舒巴坦的β-内酰胺复方制剂的AUD呈显著负相关，对左氧氟沙星的耐药率还与第三代头孢菌素AUD呈显著负相关。该结果表明在药敏结果指导下，以头孢哌酮舒巴坦为基础的单药或与其他类别药物联合应用治疗鲍曼不动杆菌感染是一个较好的可选择方案，这与中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[2]及其他相关文献报道[6-7]一致。氨基糖苷类抗生素因其耳、肾毒性，近些年在国内临床应用较少，通常不单药用于治疗鲍曼不动杆菌。而本研究结果表明，替加环素的耐药率与氨基糖苷类药物的AUD呈显著负相关，通过本研究结果，建议临床医师可权衡利弊，合理选用氨基糖苷类抗生素与其他抗菌药物联合治疗鲍曼不动杆菌感染。

本研究仅针对全院总体水平的鲍曼不动杆菌耐药性与抗菌药物使用情况进行分析，而抗菌药物与细菌耐药水平之间的相关性受多种因素影响，尚不能明确二者的因果关系，有待进一步深入研究。鲍曼不动杆菌耐药性存在地区和医院差异，临床医师应了解当地尤其是所在医院耐药监测结果。在选择抗菌药物时，应严格掌握抗菌药物的用药指征，结合药敏试验结果、患者基础病情、高危因素、当地的细菌流行病学特点选择合理的给药方案，以延缓细菌耐药性的发展和有效治疗耐药菌引起的感染。