阿米替林治疗带状疱疹后遗神经痛的文献计量分析

张 明，杨 洋，白 楠（.解放军总医院药品供应中心，北京 0085；.解放军总医院临床药学中心，北京 0085；.解放军总医院药物临床研究中心，北京 0085）

带状疱疹后遗神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是带状疱疹患者皮损消失后仍存在的持续性隐痛伴阵发性剧痛，是带状疱疹的一个常见并发症[1]。带状疱疹后遗神经痛，剧烈难忍，一般以镇静、止痛及补充营养剂为主，进行对症治疗，常严重影响患者生活质量[2]。三环类抗抑郁药阿米替林，主要用于抗焦虑抑郁及镇静，亦可用于镇痛，因此临床常超说明书用药用于治疗PHN。本文利用文献计量学方法，对文献中关于阿米替林治疗PHN的现状和发展趋势进行分析，为全面、系统地了解国内外阿米替林治疗PHN的情况提供文献依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

外文检索PubMed、Embase和SCI数据库，中文检索CNKI，纳入全部有关阿米替林治疗PHN的文献，排除重复文献、科普报道、信件以及不相符合的文献等。

1.2 检索方法

以标题、摘要或关键词中含有“amitriptyline”和“postherpetic neuralgia”、“PHN”、“阿米替林”、“带状疱疹后遗神经痛”或“带状疱疹后神经痛”为检索字段，检索1973年至2017年9月PubMed、Embase、SCI以及CNKI中的相关文献。

1.3 统计学方法和评价内容

利用EndNote7.0软件进行分类整理，结合人工检查和纠错，去重并排除与研究无关的文献。采用Excel建立评价数据库，录入信息并进行统计。

对发表文献的年份分布、第一作者、期刊、语言、研究机构、被引频次以及文献主要研究内容等进行阐述，总结阿米替林治疗PHN的趋势和现状。

2 结果

2.1 相关文献检出情况及分类

从1973年至2017年9月共检出相关研究文献774篇，其中CNKI 117篇，Embase 131篇，PubMed 81篇，SCI 445篇。经过排除重复文献以及不相符合的文献，共纳入外文文献167篇，其中PubMed 40篇，Embase 32篇，SCI 95篇；论著132篇，综述31篇，会议资料4篇；共纳入中文相关文献82篇，其中论著62篇，综述14篇，博硕士论文2篇，会议资料4篇。

2.2 各年份发表相关文献的数量变化

外文第一篇报道PHN的文献是Taub A[3]于1973年发表，文章叙述了作者使用阿米替林和吩噻嗪类药物治疗5例PHN患者，治疗后1 ～ 2周内几乎完全缓解疼痛。最新的文献发表时间为2017年8月[4]。国内自1997年发表了有关PHN的相关文献[5]：利用阿米替林治疗23例PHN的患者，治疗3个月后，治疗组患者疼痛完全缓解，PHN发生率为0，对照组仍有2例PHN，结果具有明显差异。各年份发表的文献数量变化见图1。

图1 相关文献发表年份及增长趋势Fig 1 Year distribution of literature about amitriptyline in the treatment of postherpetic neuralgia and trend growth

2.3 相关文献发文量前五位的第一作者及期刊

发表相关文献数量最多的前五位第一作者依次是：Bowsher D（10篇）、Watson CP（8篇）、Wiffen PJ（6篇）、Dworkin RH（6篇）、Sawynok J（5篇），可见国外学者在PHN方面的研究占到了多数。

收录阿米替林治疗PHN相关文献最多期刊为《Pain》，共计10篇（4.38%）；其次依次为《Neurology》（8篇，3.51%）；《Journal of Pain》（5篇，2.19%）；《Clinical Journal of Pain》（5 篇，2.19%）；《Drugs Aging》（4篇，1.75%）。

2.4 相关文献发文量的语言和研究机构分析

对纳入的阿米替林治疗PHN的文献语言进行统计分析，英文共计160篇，中文共计82篇，德语4篇，意大利语2篇，日语1篇。

发表相关文献最多的研究机构是Pain Research Institute, Walton Hospital, Liverpool, United Kingdom.，共 16 篇；其他依次是 Department of Medicine,University of Toronto, Ontario, Canada.，12 篇；Helsinki University Central Hospital, Cancer Center,Helsinki, Finland，10篇；Department of Anesthesiology,University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, USA.，7 篇。

2.5 被引频次排序前五位的文献

被引用频次最多的文献是McQuay HJ于1996年在《Pain》发表的文章[6]，该文章被引用了588次，文章系统性评价了抗抑郁药在神经性疼痛中的有效性和安全性，其中阿米替林治疗PHN疗效明显，但不良反应尤其是对老年人的影响应引起重视；在PHN研究中，三环类抗抑郁药阿米替林和去甲替林进行对比，两药治疗PHN结果均优于安慰剂组，但阿米替林和去甲替林差异不明显；以及抗抑郁药用于神经痛的综合考虑等。被引频次排序前五位的可参见相关文献[6-10]。

2.6 论著研究主要内容

2.6.1 阿米替林治疗PHN的作用机制通过检索文献可知，有关阿米替林治疗PHN镇痛机制的文献共计49篇。目前主要有以下几种观点：①阻断感觉神经元上的钠离子。Song等[11]用整个细胞膜片钳技术观察到阿米替林以剂量依赖，静息电位依赖的方式阻断大鼠脊髓根部神经节细胞膜上河豚毒敏感与河豚毒耐受的钠通道电流，河豚毒耐受的钠离子通道在外周神经系统中小直径轴突的伤害性感受的产生和传导中起着重要作用，这些通道在受损的伤害感受纤维中能产生异常放电，导致神经性疼痛症状。阿米替林可以阻断感觉神经元上的钠离子通道，抑制异常放电的产生，从而抑制神经性疼痛。②与内源性腺苷有关。脊髓中存在腺苷受体，主要分布在背角，提示其在感觉神经传导过程中可能发挥作用。在一些神经痛模型中，Ahmet等[12]观察到腹膜内或皮下注射阿米替林均能产生抗触诱发痛效应，但这一效应可以被咖啡因阻断（一种非选择性腺苷受体阻断剂），说明腺苷系统在阿米替林治疗神经痛中起着重要的作用。③α2受体激动作用。Caral等[13]报道阿米替林抗伤害感受止痛的作用可以被BRL44408（α2-A受体阻断剂）所阻断，因此推测阿米替林是通过激动α2受体达到止痛作用。阿米替林可以抑制5-HT及NA的再摄取，增加突触间隙中NA及5-HT含量，增加NA可能激动α2受体起到缓解神经痛的效果。④其他学说还有，如与内源性阿片受体有关[14]；与激活钾通道有关[15]以及阻断NMDA受体有关[16]等。通过上述多种可能的作用机制，以及临床的使用情况，可以证明阿米替林治疗PHN是有效的。

2.6.2 阿米替林治疗PHN的联合治疗阿米替林联合治疗PHN的文献共计56篇。Lynch等[17]报道了28例患者使用2%阿米替林/1%氯胺酮组合的新型局部制剂，评价6 ～ 12个月治疗后患者的疼痛减少程度和满意度。研究结束时，25例受试者对治疗的满意度在60%以上，2例受试者临床痊愈；王涛等[18]报道了阿米替林联合加巴喷丁治疗PHN的疗效观察，对照组53例，给予加巴喷丁胶囊治疗，观察组53例，使用阿米替林联合加巴喷丁胶囊，经过4周治疗，观察组显效率54.7%，总有效率92.5%，均明显高于对照组（显效率28.3%，总有效率69.8%），差异具有统计学意义（P＜ 0.05）；储新娟[19]报道了使用阿米替林联合卡马西平治疗PHN，其中治疗组应用阿米替林联合卡马西平，对照组应用氨酚羟考酮片，治疗后四周，治疗组总有效率93.8%，对照组总有效率71.4%，治疗组总有效率显著高于对照组。国内有关PHN的相关文献在近年逐步增长，主要涉及阿米替林联合中成药[20]，中医如针灸及穴位注射[21]和叩刺拔罐法[22]等，以及阿米替林联合激光[23]、CT引导下胸交感神经射频热凝术[24]、DSA引导下背根节脉冲射频术[25]等，文献报道都取得了良好的治疗效果，表明阿米替林联合治疗PHN有效性高，为以后的临床用药提供了思路。

2.6.3 PHN的预防用药通过检索文献获知，有关预防PHN的文献有24篇。有研究显示：早期应用小剂量阿米替林可缩短带状疱疹疼痛的持续时间并降低PHN的长期发生率，抗病毒药与阿米替林同时应用疗效优于抗病毒药加安慰剂，因此阿米替林用于预防PHN是比较受到认可的[26-27]；其他的预防PHN的措施主要包括抗病毒药和疫苗的使用，如Meta分析表明抗病毒药可缩短带状疱疹疼痛的持续时间[28]，现在主张应用抗病毒药以减少带状疱疹疼痛的持续时间和发生PHN的危险性；预防带状疱疹的发生是一种新的有前途的预防PHN的措施，在一项大样本临床试验中（样本量＞ 38 000人，患者年龄＞ 60岁），疫苗显示出了它的有效性和安全性，它能够减少61.1%带状疱疹66.5% PHN的发生[29-30]。由于疫苗的普及度不高，早期使用抗病毒药物和阿米替林已成为预防PHN的关键。

3 讨论

3.1 阿米替林治疗PHN的研究现状

本研究结果表明，阿米替林治疗PHN的研究内容主要分为作用机制的研究、药物对照试验以及综述的总结等。阿米替林可能通过多种机制如阻断神经元上的钠离子传导、增加突触传导间的NA和5-HT，激活α2受体以及激动内源性腺苷受体等途径，产生抗神经痛的作用，从而用于治疗PHN。阿米替林对PHN的疗效肯定，在诸多学会上达成共识：如国际疼痛研究协会（IASP）（2007年）、欧洲神经病学联盟（EFNS）（2010年）、美国神经病学学会（2004年）、中国神经病理性疼痛诊疗专家组（2013年），将阿米替林作为治疗PHN的一线选择用药。阿米替林的不足之处包括心律失常和其他抗胆碱能作用，因此建议临床选择使用该药治疗PHN时，应注意药物对老年患者的影响。由于其使用的镇痛剂量仅为每日10 ～ 75 mg，低于其抗抑郁剂量，所以多数患者可耐受，安全性较高，该药物镇痛作用起效快，为1 ～ 6 d，并且考虑到药物经济学的因素，阿米替林目前仍可作为治疗PHN的首选用药。

3.2 阿米替林治疗PHN的研究方向

从近年来发表的文献看，阿米替林治疗PHN已经逐渐从单一药物治疗转向联合用药方面，并且由于普瑞巴林和加巴喷丁被FDA批准用于PHN，新型的抗神经痛药物可能会对PHN的治疗带来转机，也为阿米替林治疗PHN的联合用药提供了新的研究方向。

综上，阿米替林可用于治疗PHN，早期用药可以预防PHN形成，但阿米替林治疗PHN的作用机制以及如何预防PHN的形成仍值得今后继续深入研究和探讨。

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