丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症1例

郎继荣 韩凝

丙酮酸脱氢酶复合物（pyruvate dehydrogenase complex,PDHc）是糖有氧氧化的限速酶，其不可逆的催化由糖酵解反应生成的丙酮酸为乙酰CoA，后乙酰CoA参与到三羧酸循环中氧化磷酸化产生能量。PDHc缺乏症是一种较罕见的遗传代谢性疾病，由于基因突变造成丙酮酸代谢障碍，导致乳酸堆积和能量生成障碍，临床常表现为乳酸酸中毒，神经发育迟滞，肌张力低下等，由于其发病率低，国内病例报道少，临床表现复杂，容易造成漏诊及误诊。本文报道一例PDHc缺乏症患者，并复习相关文献，对其临床特点进行探讨，以提高临床医生对本病的认识。

1 临床资料

1.1 发病情况患儿，男，12岁，主因双下肢无力10年余，加重3 d入院。患者于10余年前感冒、发热、腹泻后出现双下肢活动不灵，双上肢基本正常，就诊于当地儿童医院，行肌电图检查，提示肌源性损伤（自诉），口服维生素类营养药物后好转，日常活动不受限。后患者因体育成绩较差，呈运动不耐受，如跑步后数分钟，需休息几分钟方能继续跑，于2015年8月就诊当地市级医院，行头颅MRI、MRI强化及肌电图检查，具体诊断不详，给予中药治疗，效果不佳，仍运动不耐受。患者于3 d前军训、感冒后再次出现四肢无力，表现为行走需要帮助，上肢抬起困难，症状逐渐加重，于2017年7月就诊于河南宏力医院。无明确既往史；患者父亲（Ⅰ2）、母亲（Ⅰ1）及弟弟（Ⅱ2）既往体健（图 1）。

1.2 体格检查血压：90/60 mmHg，脉搏正常，心脏、肺部听诊无异常，神志清楚，反应正常，精神差，言语音量小，双眼球活动充分，双眼睑闭合有力，闭唇有力，面部感觉正常，余颅神经查体无异常。抬头、耸肩力弱3级，双上肢近端肌力2级，远端4+级，双下肢近端3级，远端4+级，四肢腱反射均减低，双侧病理征阴性。

图1 家系图

1.3 辅助检查生化全项 （2015年 8月）：丙酮酸增高：190.5 mmol/L（20～100 mmol/L）和乳酸增高：5.67 mmol/L（0.7～2.1 mmol/L）。 MRI及 MRI强化（2015年 08月）：双侧苍白球对称性病变，强化未见明显异常 （图2A～C）；肌电图（2015年8月）：四肢广泛肌源性损伤；头颅MRI+DWI（2017年9月）：双侧苍白球病灶较前明显增大（图3）。抽取患者、父母、弟弟、小姨和舅舅外周静脉血后送检，基因学检查显示患儿PDHA1基因编码区第376号核苷酸由C变为 T（c.376C＞T），导致第 126号氨基酸由 Arg变为 Cys（p.Arg126Cys）；其母为杂合子（见图 4A、B）。

1.4 诊断、治疗及随访入院后依据患者临床表现及辅助检查结果考虑为PDHc缺乏症，给予左旋肉碱、精氨酸、辅酶Q10和维生素B1等治疗。后患者因呼吸系统感染转至当地省级医院，于2017年9月随访发现，患者目前仍存在四肢无力，双下肢不能站立，左上肢可抓东西。头颅MRI+DWI（2017年09月）：双侧苍白球病灶较前明显增大（图3A～E）。

图2 头颅MRI（2015年8月） 2A-2C分别为 T2加权像、FLAIR像、T1增强像；2A、2B显示双侧苍白球对称性高信号，2C显示病灶未见明显强化图3 头颅MRI（2017年9月） 图3A-3E分别为T2加权像、FLAIR 像、T1增强像、DWI和 ADC；3A、3B、3D 显示双侧苍白球高信号，较第一次MRI病灶范围明显增大，3C未见明显强化，3E显示双侧苍白球低信号，提示为细胞毒性水肿

图4 患儿与患儿母亲测序结果 图4A：患儿样本序列chrx:193681199位置有c.376C＞T的纯合子突变;图4B：患儿母亲样本序列chrx:193681199位置有c.376C＞T的杂合子突变

2 讨论

丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症在1970年由BLASS等人[1]首先报道，其主要表现为高乳酸血症、进行性神经和肌肉变性，常于童年死亡。此患者主要表现为运动不耐受和高乳酸血症，并且MRI显示双侧苍白球异常信号，此表现与leigh病典型影像学表现基本一致，并进一步行基因学检查，最终诊断为PDHc缺乏症。PDHc是由3种酶组成的复合体，其中丙酮酸脱氢酶是由两个α和β亚基组成的四聚体，其分别由PDHA1和PDHB编码。PDHA1基因是E1α缺乏最常见的突变基因，其位于X染色体的Xp22.1-22.2上，可有多个突变点，表现为X连锁隐性遗传。此患者基因学检测发现患儿及其母亲的PDHA1基因相同位置的突变点，符合X连锁隐性遗传的特点，其母亲为基因携带者（杂合子）。患者为男性，仅有一条X染色体，为纯合子，故产生临床症状。另外，患儿及其目前的突变点为第376个核苷酸由胞嘧啶突变为胸腺嘧啶，即c.376C＞T，导致第126号氨基酸由 Arg变为 Cys（p.Arg126Cys），此突变在国内外尚未有报道。

丙酮酸复合物缺乏症的临床表现多样，与年龄、性别等均有关系。一项入组371例丙酮酸复合物缺乏症患者的研究发现[2]，神经发育延迟和肌张力低下是其最常见的表现；脑结构异常主要表现为脑室扩大、胼胝体发育不良；年龄较小的死亡患者较存活患者相比，临床症状出现较早，血乳酸水平较高。PDHA1基因编码的丙酮酸脱氢酶E1α突变约占丙酮酸复合物缺乏症的70%，男性可表现为3种形式[3]：①表现为新生儿高乳酸血症伴大脑发育不良（如胼胝体发育不全）；②常于婴儿和童年发病，主要表现为leigh病和间歇性共济失调；起病前5年表现为呼吸障碍、间断下肢无力和共济失调以及由于周围神经病导致的腱反射减弱，后主要表现为中重度的发育迟缓，一般最终发展为leigh病；③此型表现较少见，起病症状较轻，进食富含碳水化合物的食物后出现发作性共济失调，缓慢发展为leigh病，一些患者在婴儿期发展为急性周围神经病[4]，有些发展为急性发作性共济失调且不伴有认知障碍[5]。女性患者的临床表现较一致，大部分伴有癫痫，一般出现于出生后的前6个月，常常被诊断婴幼儿痉挛或严重肌阵挛，并伴有先天畸形（小头畸形伴前额突出、朝天鼻、大鼻孔、宽鼻梁、长人中以及低位耳、短手指、四肢近端短小、断掌等）、中重度精神发育迟滞、四肢痉挛性瘫痪和脑瘫等。本例患者为男性，符合男性表现的第2型。

一般认为此病的预后较差，有研究[2]显示PDHA1基因位于378号氨基酸突变时，患者预后较差，甚至在出生后的2年就会死亡；其他2个常见氨基酸位点263和302号突变能够缩短患者寿命。此病缺乏规范的治疗方案，大部分病例报道都是给予维生素B1和生酮饮食，但剂量多种多样。有研究[6]显示生酮饮食能够缓解患者症状，减缓脑损害，长期的预后与规律的检测血清酮体水平和调整饮食搭配高度相关。国内吴莫龄等人[7]报道了1例丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症患者，给予维生素B1、左旋肉碱、辅酶 Q10等治疗后，随访3年，患者症状好转，且复查头颅 MRI，病灶较前未扩大。本例患者2年内，症状及颅内病灶较前明显扩大，可能和不规律服用药物相关。临床上早期识别本病，早期给予生酮饮食、规律检测血清酮体，调整饮食搭配等治疗能够缓解患者症状、延长患者寿命。

[1]BLASS JP,AVIGAN J,UHLENDORF BW.A defect in pyruvate decarboxylase in a child with an intermittent movement disorder[J].J Clin Invest,1970,49（3）:423-432.

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[5]DEBRAY FG,LAMBERT M,GAGNE R,et al.Pyruvate dehydrogenase deficiency presenting as intermittent isolated acute ataxia[J].Neuropediatrics,2008,39（1）:20-23.

[6]SOFOU K,DAHLIN M,HALLBOOK T,et al.Ketogenic diet in pyruvate dehydrogenase complex deficiency:short-and longterm outcomes[J].J Inherit Metab Dis,2017,40（2）:237-245.

[7]吴莫龄,刘丽,蔡燕娜,等.丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症一例的临床特点及基因检测 [J].中华儿科杂志.2014,11（52）:863-866.