加用阿戈美拉汀治疗精神分裂症强迫症状的研究

肖攀攀 宋来云 郑小泳 曹健伟 黄淑燕

阿戈美拉汀 （agomelatine）是首个褪黑素（melatonin,MT）MT1和 MT2受体激动剂和 5-羟色胺 2C（5-hydroxytryptamine,5-HT2C）受体拮抗剂，具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及生物钟作用[1]。阿戈美拉汀与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 （noradrenaline reuptake inhibitors，SNRIs）等抗抑郁剂的抗抑郁疗效相当[2-3]。国内关于阿戈美拉汀的研究主要集中在抗抑郁方面，对于其治疗强迫症状是否安全有效，目前鲜有文献报道。本研究以常规抗精神病药加用阿戈美拉汀治疗精神分裂症合并强迫症状的患者，并与治疗强迫症状的早期经典一线药物氯米帕明[4]进行比较，以期为临床强迫症状的治疗提供新选择。

1 对象与方法

1.1 研究对象择取于2016年1月至2017年12月在广州医科大学附属脑科医院、江门市第三人民医院、广州市民政局精神病院3所医院精神科住院的精神分裂症合并强迫症状患者。纳入标准：①年龄16～45岁，性别不限；②符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）精神分裂症及强迫障碍的诊断标准；③入院前未经过系统治疗或者已经过1周的药物洗脱期。排除标准：①合并其他躯体疾病；②同时患有其他精神障碍疾病；③既往有单纯强迫症诊断的患者。剔除标准：中途失访，转院治疗，擅自服用其他药物等。共纳入80例患者，按随机数字表法分为研究组与对照组，每组40例。研究组1例因治疗费用社会保险报销问题而中途退出，最终39例完成研究：男34例，女5例，年龄 16～45 岁，平均（35．4±15．2）岁，病程 12～48 月，平均（36．8±11．5）月，口服抗精神病药剂量（氯丙嗪等效剂量[4]，下同）250～600 mg/d，平均（401．4±108．7）mg/d。对照组1例因不能耐受氯米帕明的副作用而擅自服用其他药物故退出研究，1例因中途转院出省失访而退出研究，最终38例完成研究：男34例，女 4 例，年龄 16～45 岁，平均（35．8±14．7）岁，病程11～49 月，平均（37．1±12．6）月，口服抗精神病药剂量 245～600 mg/d，平均（402．3±110．5）mg/d。 两组间性别、年龄、病程、抗精神病药剂量的差异均无统计学意义（均 P＞0．05）。

本研究方案获得广州医科大学附属脑科医院伦理委员会批准并全程跟踪。所有患者及监护人对研究设计及可能风险知情并签署知情同意书。

1.2 治疗及评估方法

1.2.1 治疗方法 根据患者病情，用常规抗精神病药治疗精神症状。抗精神病药物种类包括舒必利、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮、安磺必利等，因考虑可能对强迫症状有加重，不使用氯氮平。所有患者住院时抗精神病药剂量（氯丙嗪等效剂量）为（425.5±102.5）mg；出院时为（400.3±101.8）mg。研究组患者接受常规抗精神病药治疗的同时，加用阿戈美拉汀治疗强迫症状，起始剂量25 mg/d，根据病情、药物不良反应及耐受性逐渐加量，最高50 mg/d，晚餐顿服，出院时剂量（41.5±6.7）mg。对照组患者接受常规抗精神病药治疗精神症状的同时，加用氯米帕明治疗强迫症状，起始剂量25 mg/d，随后根据病情、药物不良反应及耐受性逐渐增加到100～250 mg/d，分两次服，出院时剂量（152.4±11.8）mg/d。治疗时间 8周。对患者提供心理干预，使其能够尽量完成本次研究，若患者出现严重不良反应立即终止阿戈美拉汀或氯米帕明使用。出院后患者继续服用出院时药物剂量。

1.2.2 疗效评价 在治疗前、出院时及出院次月随访时，以阳性和阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）评定两组患者精神症状的严重程度，以Yale-Brown强迫量表 （Yale-Brown obsessive-compulsion scale，Y-BCOS） 评定两组患者强迫症状的严重程度。Y-BCOS包括10项条目，各条目0～4级评分。将Y-BCOS减分率＜25%、25%～50%、50%～75%、≥75%分别定义为强迫症状治疗无效、有效、显效、痊愈，总有效率=有效率+显效率+痊愈率。

1.2.3 社会功能评价 在出院时及出院次月随诊时，以社会功能缺陷筛选量表 （social disability screening schedule，SDSS）[5]和肇事肇祸情况评定两组患者的社会功能。SDSS包括10项条目，各条目按0～2级评分，高分表示社会功能缺陷严重。病情复发出现冲动毁物伤人及自伤自杀行为，即为肇事肇祸，肇事肇祸率（troublemaking rate,TMR）反映严重的社会功能损害情况。

1.2.4 治疗安全性 在出院时及出院次月随访时，用不良反应量表 （treatment emergent symptom scale，TESS）评价患者的治疗安全性。

1.2.5 药物经济学分析 包括成本确定和效果分析。成本包括直接成本（药物、治疗、检查、饮食、差旅等费用）、间接成本（患者个人及监护人的工资收入等生活损失）和隐性成本（治疗中伤痛、失眠、精神压力造成的花费）；效果分析，包括临床疗效和出院后参加工作的月工资收入。因患者住院期间除药费外，其他费用无明显区别，且精神科药费均属于社会保险可报销范围内，故本研究未进行住院期间的药物经济学分析，只进行出院后门诊药物经济学分析。在患者出院次月随诊时询问家属及患者本人，将出院后患者每月服药费用和参加工作的月工资收入分别记于成本和效果值，未参加工作效果值计为1。效果与所花费的成本费用比值即成本—效果比 （cost-effectiveness ratio，CER），CER越小则经济效果越好。

所有评估医师均为中级以上职称精神专科医师，经过相关专业培训，且对患者分组与治疗情况均实施盲法。3单位医疗组间量表评分一致性ICC值为 0.89～0.94（P>0.05）。

1.3 统计学方法用SPSS 19.0进行数据分析。两组治疗前后各量表评分用协方差分析，以治疗前量表评分为协变量，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对t检验。强迫症状治疗有效率比较采用 χ2检验。出院次月随访时，PANSS、YBCOS、TESS、TMR、SDS、CER 等指标间的相关性采用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 疗效评价经协方差分析PANSS评分分组主效应有统计学意义（F=85.655，P=0.003）。各时间点PANSS评分组间差异无统计学意义（P>0.05）。出院时、出院次月随诊时与治疗前比较，研究组（t=32.314，P=0.008；t=35.547，P=0.007）、 对照组（t=34.421，P=0.007；t=25.574，P=0.006）PANSS 评分均降低，差异有统计学意义。治疗前后PANSS评分的差值组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

经协方差分析Y-BCOS评分分组主效应有统计学意义（F=15.456，P=0.006）。 出院时、出院次月随诊时与治疗前比较，研究组（t=22.256，P=0.009；t=13.123，P=0.011）、对照组（t=15.421，P=0.010；t=4.285，P=0.036）Y-BCOS 评分均降低；其与治疗前评分的差值研究组大于对照组（t=1.901，P=0.045；t=4.056，P=0.034），差异均有统计学意义。见表1。

根据Y-BCOS减分情况，研究组强迫症状治疗总有效率94．8%，其中无效、有效、显效、痊愈分别为2例、7例、22例、8例；对照组总有效率为84．2%，无效、有效、显效、痊愈分别为 6 例、15 例、12例、5例。两组比较差异有统计学意义 （χ2=4．390，P=0．030）。

2.2 社会功能评价经协方差分析SDSS评分分组主效应有统计学意义（F=23．125，P=0．001）。 出院时、出院次月随诊时与治疗前比较，研究组 （t=15．326，P=0．003；t=14．126，P=0．002）、 对照组 （t=4．569，P=0．020；t=3．127，P=0．022）评分均降低；其与治疗前的差值研究组大于对照组 （t=2．235，P=0．031；t=3．473，P=0．021）。 见表 2。 出院次月随诊时，研究组无患者发生肇事肇祸，对照组4例（10．52%）患者肇事肇祸，TMR研究组低于对照组（χ2=4．330，P=0．040）。

2.3 治疗安全性经协方差分析，TESS评分分组主效应有统计学意义（F=4．548，P=0．012）。 出院时研究组 TESS 评分低于对照组 （5．9±3．3 vs.13．3±2．6），差异有统计学意义（t=2．235，P=0．035）；出院次月随诊时研究组低于对照组（6．1±4．7 vs．14．9±3．5），差异有统计学意义（t=3．473，P=0．025）。

2.4 药物经济学分析出院次月随诊时，研究组和对照组月均药费成本分别为 （2312．5±25．6） 元和（1256．5±35．4）元，研究组高于对照组（t=76．443，P＜0．001）； 两组月均工资收入分别为 （3500．5±25．5）元和（1250．6±17．8）元，研究组高于对照组（t=228．737，P＜0．001）；但研究组 CER 低于对照组（0．7±0．6 vs.1．1±0．4）， 差异有统计学意义 （t=8．568，P＜0．001）。

2.5 指标间的相关性出院次月随访时，PANSS、Y-BCOS 与 TMR （r=0．154，P=0．012；r=0．216，P=0．008）、SDSS（r=0．268，P=0．007；r=0．135，P=0．023）、CER（r=0．252，P=0．009；r=0．128，P=0．022）正相关；而与 TESS 相关无统计学意义（r＜0．001，P=0．100；r＜0．001，P=0．200）。 TESS 与 TMR （r=0．386，P=0．005）、SDSS（r=0．165，P=0．023）、CER（r=0．235，P=0．010）正相关。

3 讨论

精神分裂症除阳性症状外，常伴有不同程度的阴性症状、抑郁症状、强迫症状和认知功能损害[6]。阿戈美拉汀联合抗精神病药物能改善精神分裂症阴性症状[7]；其抗抑郁疗效与其它新型抗抑郁药相当[8-10]，且不良反应少[11-12]，能改善精神分裂症的抑郁症状。本研究比较常规抗精神病药加用阿戈美拉汀与加用氯米帕明治疗精神分裂症强迫症状的疗效、社会功能、安全性、经济效益。

表1 精神分裂症合并强迫症状患者治疗前后PANSS、Y-BCOS评分

表2 精神分裂症合并强迫症状患者治疗前后SDSS评分

本研究发现，出院时和出院次月随诊时，两组Y-BCOS评分均较治疗前降低，且研究组较对照组降低更明显，说明阿戈美拉汀较氯米帕明治疗强迫症状更有效。与马敬等[13]和邹果果等[14]报道的氟西汀联合抗精神病药物治疗伴有强迫症状的精神分裂症效果接近。本研究与范荣[15]使用利培酮联合舍曲林以及李益民等[16]使用高频重复经颅磁刺激联合舍曲林治疗精神分裂症强迫症状的有效率接近。

阿戈美拉汀既改善阴性症状，又改善抑郁症状和强迫症状，且因其能调整节律紊乱的睡眠而改善患者的认知功能[17]，故推测其能一定程度改善患者的社会功能，这在本研究结果得到证实。

研究组TESS评分低于对照组，阿戈美拉汀较氯米帕明不良反应轻，更安全。与国内王翠等[18]报道氟西汀联合治疗精神分裂症伴强迫症状的研究比较，氟西汀有引起少数患者性功能障碍和鼻粘膜出血倾向，而本研究中阿戈美拉汀没有观察到此类副作用，可能因为阿戈美拉汀与SSRIs类作用机制不同。

虽然阿戈美拉汀价格明显高于氯米帕明，患者每月服药费用（成本）明显增加；但患者能参加工作，工资收入（效果）高于增加的服药费用。即研究组有更低的成本—效果比，更好的经济效益，反映出加用阿戈美拉汀较加用氯米帕明治疗方案更优。

指标间的相关性分析显示，阿戈美拉汀不良反应少，患者服药依从性好，病情更稳定，肇事肇祸率低，成本—效果比更低，有较好的经济效益与社会功能。

但本研究尚存在不足，如未完全控制两组抗精神病药物的使用，不能完全排除抗精神病药物种类、不良反应等对研究结果造成的偏倚。今后需制定更科学合理的研究设计方案，对阿戈美拉汀治疗强迫症状的可行性、安全性深入评价，并对其远期疗效进行评估。

[1]叶庆红,陈志斌,唐锴,等.阿戈美拉汀联合高频经颅磁刺激治疗产后抑郁症疗效观察[J].临床精神医学杂志,2017,27（1）:55.

[2]周小东,付华斌,刘知源.新型抗抑郁剂：阿戈美拉丁治疗抑郁症的有效性和耐受性[J].中国健康心理学杂志,2017,25（8）:1276-1280+封 3.

[3]刘晓华,江开达.阿戈美拉汀治疗抑郁症临床疗效与安全性的循证证据[J].中国神经精神疾病杂志,2015,41（5）:312-317.

[4]江开达,郝伟,于欣.精神病学第7版[M].北京：人民卫生出版社,2013：135-136,227-228.

[5]张明园.精神科评定量表手册 [M].长沙:湖南科技出版社,1998:163-166.

[6]SIEGRIST K,MILLIER A,AMRI I,et al.Association between social contact frequency and negative symptoms,psychosocial functioning and quality of life in patients with schizophrenia[J].Psychiatry Res,2015,230（3）:860-866.

[7]张新风,刘长成,徐黎明,等.利培酮合并阿戈美拉汀治疗以阴性症状为主精神分裂症患者的对照研究 [J].临床精神医学杂志,2018,28（1）:36-38.

[8]KASPER S,CORRUBLE E,HALE A,et al.Antidepressant efficacy of agomelatine versus SSRI/SNRI:results from a pooled analysis of head-to-head studies without a placebo control[J].Int Clin Psychopharmacol,2013,28（1）:12-19.

[9]焦燕,李宗国,包广亮.阿戈美拉汀与度洛西汀治疗抑郁症的效果对照研究 [J].中国健康心理学杂志,2017,24（6）:824-826.

[10]刘文,田甜.阿戈美拉汀与舍曲林治疗抑郁症的对照研究[J].临床精神医学杂志,2015,25（1）:53.

[11]戴雯姬,司天梅.阿戈美拉汀的药理机制及临床疗效[J].中国心理卫生杂志,2012,26（3）:193-198.

[12]马素杰,王润泽,马元业.阿戈美拉汀治疗首发抑郁症的临床效果[J].四川精神卫生,2016,29（4）:319-322.

[13]马敬,王宁.氟西汀联合抗精神病药物治疗伴有强迫症状的精神分裂症患者的效果[J].安徽医学,2015,36（10）:1209-1212.

[14]邹果果,黄戈瑾,陈戈筱.氟西汀联合抗精神病药物治疗伴有强迫症状精神分裂症患者的效果[J].当代医学,2017,23（26）:27-29.

[15]范荣.利培酮联合舍曲林治疗精神分裂症强迫症状的疗效观察[J].医学理论与实践,2017,30（20）:3012-3013.

[16]李益民,吕华,刘其香,等.高频重复经颅磁刺激治疗精神分裂症强迫症状对照研究 [J].中国神经精神疾病杂志,2017,43（1）:39-42.

[17]叶海标.阿戈美拉汀对改善老年认识障碍患者睡眠节律紊乱的研究[J].北方药学,2015,12（7）:72-73.

[18]王翠,苏海陵,王进,等.氟西汀联合治疗精神分裂症伴强迫症状患者的疗效观察 [J].国际精神病学杂志,2017,44（1）:33-36.