阿比特龙醋酸酯的合成

柯永新，薛金辉

（浙江工业大学药学院， 浙江 杭州 310014）

0 引言

阿比特龙醋酸酯是一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌的口服CPY17酶抑制剂，它通过抑制雄激素的合成关键酶17-α羟化酶和C17、C20-裂解酶，来抑制前列腺患者体内肿瘤标志物前列腺特异性抗原（PSA）的水平[1-6]，使得肿瘤细胞萎缩，从而达到治疗目的。该药物商品名为Zytiga，化学名为 （3β）-17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3醇醋酸酯，于2011年4月28日经美国FDA批准上市，是继卡巴他赛后去势抵抗性前列腺癌治疗的又一突破，上市不久，便凭借良好的药效和安全性，得到广泛的认可，同年7月，在欧盟上市，2015年5月进入中国市场[7]。

目前报道的阿比特龙醋酸酯的合成路线，主要有两条：（1）原料为去氢表雄酮醋酸酯（6）[8]，在有机碱 2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶（DTBMP）作用下，与三氟甲磺酸酐反应，生成3β-乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-三氟甲磺酸酯，产物添加Pd-Cl2（PPh3）2催化剂，与二乙基（3-吡啶基）-硼烷发生suzuki偶联反应得到目标产物阿比特龙醋酸酯（5），总收率48.7%。该路线步骤少，但要使用价格昂贵的三氟甲磺酸酐和二乙基（3-吡啶基）-硼烷。 （2）选用去氢表雄酮做原料（1）[9]，在硫酸肼催化下与水合肼作用，生成去氢表雄酮17-腙（2），再经四甲基胍 （TMG）催化，与碘单质反应生成17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（3），再在 PdCl2（PPh3）催化下，与二乙基（3-吡啶基）-硼烷发生suzuki偶联反应得到阿比特龙（5），最后乙酰化羟基得到阿比特龙醋酸酯（6），总收率41.5%。此路线仍然要使用到二乙基（3-吡啶基）-硼烷，而且还要消耗大量的碘单质，不经济不环保。

本文对以上路线的缺点做了工艺上的改进，选用去氢表雄酮（1）做原料，稀硫酸催化，与水合肼缩合，添加三氯乙腈尿酸（TCCA）进行氧化碘代，碘代产物（3）再与格式试剂（4）反应，经乙酰化得到阿比特龙醋酸酯（6），避免了二乙基（3-吡啶基）-硼烷的使用，减少了碘单质的用量，如图1所示。

1 实验

1.1 试剂与仪器

图1 阿比特龙醋酸酯的合成路线

熔点用德国Büchi B-540熔点仪测定，核磁共振仪为Bruker Model AvanceⅢ500 MHz。薄层色谱使用薄层硅胶板（TLC，烟台江友硅胶），柱层析使用200～300目柱层析硅胶（青岛海洋化工），其他所用试剂均为分析级。

1.2 去氢表雄酮17-腙（2）的合成

称取3.0 g去氢表雄酮，加入60 mL乙醇，搅拌溶解，再加入 1.83 g 水合肼（85 wt%）和 0.22 g（0.05 mmol）稀硫酸（0.25 mol/L）的混合溶液，室温下搅拌42 h，TLC监测反应完全，加入60 mL水，搅拌0.5 h，再放入300 mL水中自然析晶2 h，过滤，滤饼用水洗涤3次，收集滤饼，干燥得到白色固体粉末 3.08 g，收率 98%，mp：203 ℃～206 ℃，HPLC 检测纯度 99%，（文献[10]：收率 98%，mp：204℃ ～206℃）。

表 征数 据：1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 5.36～5.37 （m， 1H， 6-H）， δ 4.76 （s， 2H， NH），δ 3.50 ～ 3.55 （m， 1H， 3α-H），1.04（s， 3H，18-H），0.87（s， 3H， 19-H）.

1.3 17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（3）的合成

称取碘单质 0.8 g（3.3 mmol），溶解在 80 ml无水乙醚中，搅拌溶解，降温至0℃，缓慢加入TCCA 0.9 g （3.7 mmol）， 控温 0 ℃滴加四甲基胍（TMG）2.0 g（16.8 mmol），搅拌均匀，开始滴加去氢表雄酮腙（1.0 g，3.3 mmol）的四氢呋喃（35 mL）溶液，控制反应温度0℃～5℃，滴加结束后，撤去冰浴，室温下反应1 h，反应液过滤，滤液旋干溶剂，得到的油状物在氮气保护下90℃加热4 h，加入适量乙酸乙酯回流，过滤，滤液分别用弱酸性的水，饱和食盐水，纯水洗涤，收集有机层，过滤，浓缩，得到黄色固体 1.3 g，乙醇：水=2∶1 重结晶，得到淡黄色固体 1.1 g，收率 83%，mp：172 ℃～175 ℃，（文献[10]：收率 76%，mp：175 ℃ ～176 ℃）。

表征数据：1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ 6.14～6.15 （m， 1H， 16-H）， δ 5.35～5.36 （m， 1H，6-H），δ 3.49～3.57（m， 1H， 3α-H），δ 1.04（s， 3H，18-H），δ 0.76 （s， 3H， 19-H）.

1.4 3-吡啶溴化镁（4）的合成

取5.0 g 3-溴吡啶，加入50 mL无水四氢呋喃，氩气保护，室温下搅拌，缓慢滴加32 mL（1 mol/L）异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，继续搅拌3 h，得到3-吡啶溴化镁的溶液，备用。

1.5 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇（5）的合成

取 1.67 g（9 mmol）3-吡啶溴化镁，加入 50 mL DMF，搅拌均匀，加入 1.76 g（4.5 mmol）17-碘代-雄甾-5，16-二烯-3β-醇，0.06 g 四 （三苯基磷）钯，35℃反应6 h，TLC监测，反应结束，加入0.5 mol/L 稀盐酸调节 pH=2，室温搅拌 0.5 h，加入乙酸乙酯和水各50 mL，饱和碳酸氢钠溶液调节水层pH=8，乙酸乙酯萃取三次，有机层加无水硫酸钠干燥，过短硅胶柱，滤液旋干后，得淡黄色固体，正己烷重结晶，得到白色固体1.10 g，收率75%，mp：229～233 ℃ ，（文献[10]：收率 60%，mp：228℃ ～229℃）。

表征数据：1H NMR（500 MHz， CDCl3） δ 8.63（s，1H， Py 2-H），δ 8.46 （s，1H， Py 6-H），δ 7.65～7.66 （d， 1H， J=7.85 Hz， Py 4-H），δ 7.22～7.24 （dd， 1H， J1=7.40 Hz， J2=4.40 Hz Py 5-H），δ 5.99～6.00 （m， 1H， Py 16-H）， δ 5.39～6.40 （m，1H， Py 6-H）， δ 3.51～3.57 （m， 1H， Py 3α-H），δ 1.07（s， 3H，18-H），δ 1.05 （s， 3H， 19-H）.

1.6 阿比特龙醋酸酯（6）的合成

取 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇0.101 g（0.29 mmol），依次加入乙醚 5 mL，三乙胺0.047 g （0.46 mmol），4-二甲氨基吡啶 0.2 mg，搅拌均匀，再加入乙酰氯 0.024 g（0.31 mmol），室温下搅拌7 h，TLC检测反应完全后，抽滤，滤液浓缩，PE：EA=15：1 过柱处理，得到白色固体 0.100 g，收率 90%，mp：144 ℃ ～146 ℃，（文献[10]： 收率84%，mp：142℃ ～144 ℃）。

表征数据：1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ 8.63（s， 1H， Py 2-H）， δ 8.46 （s， 1H， Py 6-H）， δ 7.68～7.70 （dd，1H， J1=7.85 Hz， J2=1.65 Hz Py 4-H），δ 7.24～7.26 （m，1H，Py 5-H）， δ 6.01～6.02（m， 1H， Py 16-H）， δ 5.42～6.43 （d， 1H， J=5.1 Hz Py 6-H），δ 4.60～4.65 （m，1H， Py 3α-H），δ 2.04 （s， 3H， CH3CO），δ 1.09 （s， 3H，18-H），δ 1.05 （s， 3H， 19-H）.

2 结论

本路线重点在于利用氧化碘化反应，使得碘单质的用量减半，氧化剂TCCA廉价易得，投料操作简单； 在 17-（3-吡啶基）-雄甾-5，16-二烯-3β-醇的合成上，利用3-吡啶溴化镁替代了价格昂贵的二乙基 （3-吡啶基），且能够获得较好收率，适合工业化生产。

[1] Attard G，Reid A H M，Parker C.Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration resistant prostate cancer[J].J Clin Oncol， 2009， 27（23）： 3742-3748.

[2] 祁宝辉，宫平.醋酸阿比特龙酯[J].中国药物化学杂志，2011， 21（5）： 407.

[3]Logothetis C J， Efstathiou E，Manuguid F.Abiraterone acetate[J].Nat.Rev.Drug Discov， 2011， 10（8）： 573-574.

[4] Attard G，Bono J S D.Translating scientific advancement into clinical benefit for castration-resistant prostate cancer patients[J].Clin Cancer Res， 2011，17： 3867-3875.

[5]Bono J S D.Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer[J].N Engl J Med， 2011， 364（21）： 1995-2005.

[6] Barrie S E， Jarman M， Potter G A.17-Substituted steroids useful in cancer treatment： GB， 2265624[P].1993-06-10.

[7] 刘谋泽，燕强勇，周冬初.阿比特龙的药理作用及临床研究进展[J].中国新药与临床杂志， 2017， （2）：65-70.

[8] Potter G A，Hardcastle I R.Synthesis of 17-（3-pyridyl）steroids： GB， 2282377[P].1995-05-04.

[9] Potter G， Hardcastle I， Jarman M.A convenient largescale synthesis of abiraterone acetate[3β-acetoxy-17-（3-pyridyl ） androsta-5，16-diene]， a potential new drug for the treatment of prostate cancer[J].Org.Prep.Proced.Int.，1997， 29（1）： 123-134.

[10]吴青松.乙酸阿比特龙酯的合成及其质量检测[D].成都：西南交通大学，2015.