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阿比特龙醋酸酯的合成

2018-07-05柯永新薛金辉

浙江化工 2018年6期
关键词:乙基吡啶醋酸

柯永新,薛金辉

(浙江工业大学药学院, 浙江 杭州 310014)

0 引言

阿比特龙醋酸酯是一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌的口服CPY17酶抑制剂,它通过抑制雄激素的合成关键酶17-α羟化酶和C17、C20-裂解酶,来抑制前列腺患者体内肿瘤标志物前列腺特异性抗原(PSA)的水平[1-6],使得肿瘤细胞萎缩,从而达到治疗目的。该药物商品名为Zytiga,化学名为 (3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3醇醋酸酯,于2011年4月28日经美国FDA批准上市,是继卡巴他赛后去势抵抗性前列腺癌治疗的又一突破,上市不久,便凭借良好的药效和安全性,得到广泛的认可,同年7月,在欧盟上市,2015年5月进入中国市场[7]。

目前报道的阿比特龙醋酸酯的合成路线,主要有两条:(1)原料为去氢表雄酮醋酸酯(6)[8],在有机碱 2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)作用下,与三氟甲磺酸酐反应,生成3β-乙酰氧基雄甾-5,16-二烯-17-三氟甲磺酸酯,产物添加Pd-Cl2(PPh3)2催化剂,与二乙基(3-吡啶基)-硼烷发生suzuki偶联反应得到目标产物阿比特龙醋酸酯(5),总收率48.7%。该路线步骤少,但要使用价格昂贵的三氟甲磺酸酐和二乙基(3-吡啶基)-硼烷。 (2)选用去氢表雄酮做原料(1)[9],在硫酸肼催化下与水合肼作用,生成去氢表雄酮17-腙(2),再经四甲基胍 (TMG)催化,与碘单质反应生成17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇(3),再在 PdCl2(PPh3)催化下,与二乙基(3-吡啶基)-硼烷发生suzuki偶联反应得到阿比特龙(5),最后乙酰化羟基得到阿比特龙醋酸酯(6),总收率41.5%。此路线仍然要使用到二乙基(3-吡啶基)-硼烷,而且还要消耗大量的碘单质,不经济不环保。

本文对以上路线的缺点做了工艺上的改进,选用去氢表雄酮(1)做原料,稀硫酸催化,与水合肼缩合,添加三氯乙腈尿酸(TCCA)进行氧化碘代,碘代产物(3)再与格式试剂(4)反应,经乙酰化得到阿比特龙醋酸酯(6),避免了二乙基(3-吡啶基)-硼烷的使用,减少了碘单质的用量,如图1所示。

1 实验

1.1 试剂与仪器

图1 阿比特龙醋酸酯的合成路线

熔点用德国Büchi B-540熔点仪测定,核磁共振仪为Bruker Model AvanceⅢ500 MHz。薄层色谱使用薄层硅胶板(TLC,烟台江友硅胶),柱层析使用200~300目柱层析硅胶(青岛海洋化工),其他所用试剂均为分析级。

1.2 去氢表雄酮17-腙(2)的合成

称取3.0 g去氢表雄酮,加入60 mL乙醇,搅拌溶解,再加入 1.83 g 水合肼(85 wt%)和 0.22 g(0.05 mmol)稀硫酸(0.25 mol/L)的混合溶液,室温下搅拌42 h,TLC监测反应完全,加入60 mL水,搅拌0.5 h,再放入300 mL水中自然析晶2 h,过滤,滤饼用水洗涤3次,收集滤饼,干燥得到白色固体粉末 3.08 g,收率 98%,mp:203 ℃~206 ℃,HPLC 检测纯度 99%,(文献[10]:收率 98%,mp:204℃ ~206℃)。

表 征数 据:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.36~5.37 (m, 1H, 6-H), δ 4.76 (s, 2H, NH),δ 3.50 ~ 3.55 (m, 1H, 3α-H),1.04(s, 3H,18-H),0.87(s, 3H, 19-H).

1.3 17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇(3)的合成

称取碘单质 0.8 g(3.3 mmol),溶解在 80 ml无水乙醚中,搅拌溶解,降温至0℃,缓慢加入TCCA 0.9 g (3.7 mmol), 控温 0 ℃滴加四甲基胍(TMG)2.0 g(16.8 mmol),搅拌均匀,开始滴加去氢表雄酮腙(1.0 g,3.3 mmol)的四氢呋喃(35 mL)溶液,控制反应温度0℃~5℃,滴加结束后,撤去冰浴,室温下反应1 h,反应液过滤,滤液旋干溶剂,得到的油状物在氮气保护下90℃加热4 h,加入适量乙酸乙酯回流,过滤,滤液分别用弱酸性的水,饱和食盐水,纯水洗涤,收集有机层,过滤,浓缩,得到黄色固体 1.3 g,乙醇:水=2∶1 重结晶,得到淡黄色固体 1.1 g,收率 83%,mp:172 ℃~175 ℃,(文献[10]:收率 76%,mp:175 ℃ ~176 ℃)。

表征数据:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.14~6.15 (m, 1H, 16-H), δ 5.35~5.36 (m, 1H,6-H),δ 3.49~3.57(m, 1H, 3α-H),δ 1.04(s, 3H,18-H),δ 0.76 (s, 3H, 19-H).

1.4 3-吡啶溴化镁(4)的合成

取5.0 g 3-溴吡啶,加入50 mL无水四氢呋喃,氩气保护,室温下搅拌,缓慢滴加32 mL(1 mol/L)异丙基溴化镁的四氢呋喃溶液,滴毕,继续搅拌3 h,得到3-吡啶溴化镁的溶液,备用。

1.5 17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醇(5)的合成

取 1.67 g(9 mmol)3-吡啶溴化镁,加入 50 mL DMF,搅拌均匀,加入 1.76 g(4.5 mmol)17-碘代-雄甾-5,16-二烯-3β-醇,0.06 g 四 (三苯基磷)钯,35℃反应6 h,TLC监测,反应结束,加入0.5 mol/L 稀盐酸调节 pH=2,室温搅拌 0.5 h,加入乙酸乙酯和水各50 mL,饱和碳酸氢钠溶液调节水层pH=8,乙酸乙酯萃取三次,有机层加无水硫酸钠干燥,过短硅胶柱,滤液旋干后,得淡黄色固体,正己烷重结晶,得到白色固体1.10 g,收率75%,mp:229~233 ℃ ,(文献[10]:收率 60%,mp:228℃ ~229℃)。

表征数据:1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.63(s,1H, Py 2-H),δ 8.46 (s,1H, Py 6-H),δ 7.65~7.66 (d, 1H, J=7.85 Hz, Py 4-H),δ 7.22~7.24 (dd, 1H, J1=7.40 Hz, J2=4.40 Hz Py 5-H),δ 5.99~6.00 (m, 1H, Py 16-H), δ 5.39~6.40 (m,1H, Py 6-H), δ 3.51~3.57 (m, 1H, Py 3α-H),δ 1.07(s, 3H,18-H),δ 1.05 (s, 3H, 19-H).

1.6 阿比特龙醋酸酯(6)的合成

取 17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醇0.101 g(0.29 mmol),依次加入乙醚 5 mL,三乙胺0.047 g (0.46 mmol),4-二甲氨基吡啶 0.2 mg,搅拌均匀,再加入乙酰氯 0.024 g(0.31 mmol),室温下搅拌7 h,TLC检测反应完全后,抽滤,滤液浓缩,PE:EA=15:1 过柱处理,得到白色固体 0.100 g,收率 90%,mp:144 ℃ ~146 ℃,(文献[10]: 收率84%,mp:142℃ ~144 ℃)。

表征数据:1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 8.63(s, 1H, Py 2-H), δ 8.46 (s, 1H, Py 6-H), δ 7.68~7.70 (dd,1H, J1=7.85 Hz, J2=1.65 Hz Py 4-H),δ 7.24~7.26 (m,1H,Py 5-H), δ 6.01~6.02(m, 1H, Py 16-H), δ 5.42~6.43 (d, 1H, J=5.1 Hz Py 6-H),δ 4.60~4.65 (m,1H, Py 3α-H),δ 2.04 (s, 3H, CH3CO),δ 1.09 (s, 3H,18-H),δ 1.05 (s, 3H, 19-H).

2 结论

本路线重点在于利用氧化碘化反应,使得碘单质的用量减半,氧化剂TCCA廉价易得,投料操作简单; 在 17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-醇的合成上,利用3-吡啶溴化镁替代了价格昂贵的二乙基 (3-吡啶基),且能够获得较好收率,适合工业化生产。

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[10]吴青松.乙酸阿比特龙酯的合成及其质量检测[D].成都:西南交通大学,2015.

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