老年血管性痴呆患者血清C反应蛋白及白介素6检测分析

徐亚丽 姚 莉 何小蓉 邓 霞 张瑷琳 漆 静 张兴平△

重庆市人民医院 1)老年病科 2)健康管理中心 3)科教处，重庆 400013

脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指颅内小动脉或微动脉病变引起的脑缺血或出血性疾病，通常情况下指供应深部脑组织的小动脉和微动脉。CSVD的影像学表现包括腔隙性脑梗死、脑白质疏松及脑微出血现象[1]。缺血性脑小血管病占所有缺血性卒中的10%～30%。CSVD可导致患者慢性或隐匿进展的认知、人格、情感及行为障碍，是血管性认知功能损害(VCI)的主要原因，也是36%～67%的血管性痴呆(vascular dementia，VD)患者的病因[2]。随着神经影像学检查的普及和人口老龄化的进展，老年人群的CSVD检出率越来越高[3]。VD是临床常见的老年期痴呆疾病之一。血管性认知障碍的重要因素是脑内微动脉和小动脉病变所致的脑小血管病[4]。CSVD导致VCI的最常见原因[5]。目前认为，VCI是可以预防的，甚至在疾病早期或可逆转，因此，早期识别VCI，研究其相关危险因素，早期干预成为重要预防策略[6]。脑小血管病是老年人常见的隐袭性脑血管病，因其临床表现存在“寂静”现象，所以易被患者及医务工作者忽视，是导致VD的重要因素[7]。VD属于脑血管疾病引起的认知功能的异常，越来越多的研究表明，炎症病因参与了动脉硬化和脑小血管病变、认知功能障碍和痴呆[8]。炎症因子在血管性痴呆中起重要的作用。本研究选择在重庆市人民医院治疗的缺血性脑小血管病(SVD)导致的血管性痴呆患者及无痴呆患者，检测2组血清炎性指标并进行分析。

1 资料与方法

1.1病例收集收集2015-01—2016-12重庆市人民医院住院的缺血性脑小血管病老年患者，年龄75～90岁，所有患者经详细询问病史，进行全面的临床检查，包括神经系统体格检查和神经心理测试、常规实验室检查、脑CT或磁共振成像(MRI)。符合1995年全国第4届脑血管会议提出的脑小血管病诊断标准，均有腔隙性梗死或脑白质疏松。根据中华医学会提出的中国痴呆与认知障碍诊治指南(2011年)和血管性认知障碍诊治指南(2011年)，确诊血管性痴呆患者35例(VD组)。选取同期住院的缺血性脑小血管病无认知功能障碍患者35例为对照组。排除诊断明确的恶性肿瘤、脑外伤，脑出血；其他类型的痴呆，严重的精神病；酒精或药物滥用者；有血液系统疾病、消化道出血、甲状腺、肾上腺及严重心、肝、肾、肺疾病者，近期有急性感染病史，慢性结缔组织疾病者；长期使用或最近3个月内使用过非甾体类抗炎药的患者。经患者家属或授权委托人书面同意后列为受试者。2组年龄、性别比及合并冠心病、2型糖尿病、原发性高血压差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组临床资料对比

1.2样本采集与测试所有患者于入院次日清晨空腹采取肘正中静脉血约5 mL送检临床检验科(重庆市临床检验中心)检测。CRP及hs-CRP测定采用免疫比浊法，IL-6采用电化学发光法。

2 结果

VD组血清CRP、hs-CRP、IL-6水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或0.01)。见表2。

表2 2组血清CRP、hs-CRP、IL-6水平对比

注：与对照组比较，*P<0.01；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

本研究表明，炎症因子CRP、hs-CRP、IL-6水平升高是血管性痴呆的相关因素。本研究中VD患者血清中CRP、IL-6、hs-CRP水平较缺血性脑小血管病患者升高，表明炎症因子在动脉粥样硬化合并VD患者的炎症反应更强烈。

研究表明，炎症因子参与了动脉硬化、CSVD和认知功能下降的发病机制[8]。血清中的炎症因子可能导致血栓形成，加速动脉粥样硬化，促进脑梗死和VD的发生[9]。传统的观点认为，CRP、hs-CRP是一种急性期反应物，但越来越多的研究表明，CRP对血管细胞和单核-吞噬细胞具有直接生物效能[10]，不但与血管损伤有关，而且与认知功能相关。对痴呆患者尸检发现，CRP可能由脑内神经细胞和小胶质细胞产生[11]。动脉粥样硬化形成和发展是一种低度的慢性炎症反应过程，hs-CRP作为重要的炎性因子生物的标记物，不仅参与动脉粥样硬化的发生演变和进展，而且还是脑血管疾病发生、发展的预测因子，其炎性反应对斑块的形成和脱落起关键作用[12]。血清中CRP、hs-CRP水平升高是中枢神经系统炎症在外周的反应[13]。炎症受损机制在痴呆发病机制中起重要作用。炎症因子失调与认知功能疾病、痴呆、脑血管疾病密切相关。hs-CRP是认知功能下降、卒中和血管性痴呆的危险因素。流行病学研究显示，hs-CRP的升高与其后发生脑血管病等事件的危险性呈正相关[14]，长期服用非甾体类抗炎药物可明显减少痴呆的风险[15]。认知功能障碍是CSVD最常见和最重要的临床表现，包括执行功能、注意力、记忆力及日常生活功能的损害，其中以执行功能损害最为常见[16]。

研究发现，阿尔茨海默病患者和VD患者血清中CRP和IL-6的表达均明显升高[17]。临床研究发现，血清CRP水平可以预测VD的发生[18]。炎症因子与认知功能的改变密切相关。CRP和IL-6在腔隙性梗死中发生变化[19]，CRP在腔隙性梗死患者血清中表达上调[20-21]。人群队列研究发现、CRP、IL-6升高与认知功能下降、脑血管疾病密切相关[22-23]。外周血中CRP水平与神经认知功能下降呈正相关，在中年和老年人群中，IL-6水平与认知功能具有相关性，同型半胱氨酸是脑血管病和痴呆的危险因素。有报道指出，CRP、IL-6和同型半胱氨酸均参与脑血管病和痴呆发病的病理机制[24]。

IL-6基因位于人类第7号染色体上，参与炎症反应。IL-6是中枢神经系统疾病密切相关的一种多效细胞因子，参与机体防御、炎症反应、免疫反应等重要过程。中枢神经系统中的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞能表达IL-6。IL-6在认知功能中起重要的作用，IL-6通过影响突触可塑性、神经发生而影响认知功能。IL-6是炎症趋化因子CX3CL1的下游信号，小胶质细胞激活释放促炎因子IL-6，启动神经保护和免疫反应[25]。动物实验及人体研究均发现，高水平IL-6与认知功能下降有关[8]，并可作为预测指标。动物实验证实，脑缺血大鼠模型早期平板运动实验可以显著改善认知功能，减轻焦虑样行为，认知功能和行为改善与脑内的炎症因子IL-6水平密切相关[26]。IL-6通过与血管疾病相关作用可能影响认知功能下降[22]。此外，炎症因子IL-6的基因多态性与缺血性脑卒中相关[27]。IL-6-174G → C 和572C → G 基因多态性与年轻人缺血性卒中发病相关[28]，IL-6 rs1800796 TT基因型增加缺血性脑卒中风险[29]。IL-6水平升高，IL-6受体的基因变异增加痴呆的风险[8]。

本研究提示，hs-CRP、CRP和IL-6不但与血管因素有关，还与认知功能改变相关。本研究存在样本量较小且无详细的受试人群服用相关药物等不足之处。此外，本研究系横断面研究，不能提供炎症因子与血管性痴呆关系的直接证据。因此，还需大样本前瞻性的研究进一步明确炎症因子在血管性痴呆中的作用。

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