肝硬化合并以上消化道大出血为首发症状的胃弥漫大B细胞淋巴瘤一例

徐佰国，刘磊，李隽，尹伟利，王菲，杨言开

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一种常见的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），其患病率约占所有淋巴组织恶性肿瘤的30%～40%［1］，是一种在形态学、免疫学分型、分子生物学、遗传学方面均呈现异质性的肿瘤［2-4］。该病以进行性淋巴结肿大为最主要的临床表现，且常出现发热、盗汗、进行性消瘦等全身症状。部分病例原发于淋巴结外组织或器官，可累及胃、回盲部，但以上消化道大出血起病者少见，现报告1例肝硬化合并以上消化道出血为首发症状的胃DLBCL的诊治经过。

1 病例报告

患者 男，63岁。主因呕血于2016年12月30日入我院消化科。患者入院前9 h进食硬质食物后呕鲜血3次，总量约1 000 mL，伴恶心、上腹部不适、乏力、头晕、心慌、大汗，急诊查血常规、腹部彩超，考虑“肝硬化、上消化道出血、食管胃底静脉曲张破裂出血？”，给予止血、抑酸、降门脉压等治疗后收入消化科。既往再生障碍性贫血病史40年余，曾口服醋酸泼尼松20余年，已停药10余年。丙型肝炎肝硬化5年，曾口服雷迪帕韦（Ledipasvir）/索非布韦（Sofosbuvir）治疗3个月后病毒转阴。有腹股沟斜疝手术及输血史。体格检查：脉搏76次/min，血压106/74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。慢性肝病面容，肝掌及蜘蛛痣阳性，睑结膜略苍白，心肺查体未见异常。腹部无压痛，肝肋下未触及，脾肋下3 cm，质硬，无触痛，双下肢水肿（+），未及全身浅表淋巴结肿大。血常规：白细胞计数2.11×109/L，血红蛋白91 g/L，血小板计数16×109/L，中性粒细胞0.53，淋巴细胞0.32。国际标准化比值（INR）1.16；血生化：白蛋白36.6 g/L，丙氨酸转氨酶12 U/L，天冬氨酸转氨酶7 U/L，总胆红素9.0 μmol/L，谷氨酰转移酶12 U/L，肌酐83 μmol/L。丙型病毒性肝炎抗原及病毒定量阴性。上腹部强化CT：考虑肝硬化、脾大，门静脉、脾静脉略增宽；胆总管轻度扩张；腹腔内及腹膜后多发小淋巴结等。入院后予降门脉压、止血、抑酸、抗感染等治疗。胃镜检查示：轻度食管静脉曲张，Lmi，F1，RC（-），胃底未见曲张静脉，胃体、胃底穹窿部见大小约7 cm×6 cm溃疡性病变，周边黏膜充血、水肿，覆黄白苔，黏膜质脆，触之硬，易出血。内镜下诊断：胃癌？（图1），溃疡周边取4处组织送病理。病理回报：病变有无核裂中心母细胞（肿瘤细胞大，核呈泡状，核仁明显）浸润生长，超出淋巴滤泡范围，形成弥漫浸润，汇合呈片状，胞浆常呈嗜碱性，符合大B细胞淋巴瘤，考虑为弥漫大B细胞淋巴瘤（图2）；免疫组化：CD20/CD3示B细胞优势表达，Ki-67（+）、LCA（+），CK（-），SMA（-），特染支持诊断。患者诊断为胃DLBCL、上消化道出血、丙型病毒性肝炎肝硬化等。因其血小板低，未化疗，予以营养支持治疗。出院后1个月随访胃镜：仍可见胃体、胃底溃疡，较前无大小变化，表面污浊、散在出血点及白苔，病变进展（图3）。

Fig.1 The lesion of ulcer after bleeding under the gastroscope图1 患者出血后胃镜所见溃疡病变

Fig.2 Pathological changes of ulcer lesions(HE,×400)图2 溃疡病变病理（HE染色，×400）

Fig.3 The lesion of ulcer under the gastroscope one month after discharge图3 出院1个月后胃镜复查示溃疡病变

2 讨论

DLBCL是NHL中最常见类型，约占成人NHL的40%。该病可发生于各个年龄段，多见于老年人，中位年龄60岁，男性比女性略多［5］。目前DLBCL病因仍不清楚［6-7］，可能与先天遗传、细胞凋亡机制的失控以及DNA修复缺陷有关［5］。DLBCL以进行性淋巴结肿大为最主要的临床表现，且常出现发热、盗汗、进行性消瘦等全身症状。该病可发生于淋巴结或淋巴结外组织或器官，结外组织和器官以胃和回盲部最为常见。此例为老年男性，未触及浅表淋巴结肿大，呕血起病，出血量大，丙肝肝硬化病史，且止血、抑酸、降门脉压治疗有效，易误认为是肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血。胃镜检查示：轻度食管静脉不能解释患者上消化道大出血，此外可见胃体、胃底溃疡性病变，考虑胃溃疡致上消化道大出血，形态学表现酷似癌性溃疡，易误诊为原发性胃癌。该患者血小板明显减低，活检极易出血，这时极易以胃癌定论溃疡性质，但金标准仍应为病理活检，为明确溃疡性质，于溃疡周边行病理活检，见少量渗血，局部喷洒去甲肾上腺素止血。病理提示淋巴样细胞弥漫浸润胃黏膜层，考虑为DLBCL。按WHO形态学分型为中心母细胞型，免疫组化CD20/CD3示B细胞优势表达，支持上述诊断。原发性胃淋巴瘤多起源于胃壁淋巴组织，沿黏膜下层浸润生长，直到晚期才侵犯黏膜，而胃镜活检取材表浅，较小，组织挤压严重，不易取材典型病理改变（如淋巴上皮病变，Dutcher小体等），即使病理活检，误诊率仍较高，文献报道该病多次病理活检均为慢性炎症改变而无典型淋巴瘤表现，经反复病理取材后最终确诊［8］。该病例取材较为理想，考虑与病变进展、广泛侵润累及黏膜层有关。文献报道指出当高度怀疑该病时应多点、多次、深部活检，同时结合免疫组化方可提高诊断准确率［9］。该病应与胃癌相鉴别，胃癌常发生于胃窦，常成单发溃疡。胃癌一般起源于黏膜层或黏膜下层，可破坏胃黏膜，引起溃疡、出血、胃壁僵硬、胃腔变狭，可进展为皮革胃，而胃淋巴瘤常发生于胃体、胃窦部。胃弥漫大B细胞淋巴瘤虽有胃壁的弥漫性增厚，但胃壁柔软，胃腔狭窄较少见，胃周的脂肪间隙很少累及［10］。本例有胃底、体巨大溃疡，但胃体仍柔软，未见明显胃腔狭窄，但最终确诊应靠病理活检。胃DLBCL与胃癌相比，临床症状与体征不平行，全身情况相对较好，但胃内病变相对广泛且呈多中心、多形态改变。此例患者全身状态良好，查体未触及浅表淋巴结肿大，胃镜下表现为较大溃疡，与文献报道一致［8］。本文报道病例查上腹部CT无明显胃壁增厚表现，很难与胃癌相鉴别，经积极争取病理活检，最终得以明确诊断。该病手术切除率较高，化疗疗效优于胃癌，预后比胃癌相对较好［11］。DLBCL一旦诊断明确，应积极开始治疗。其标准的一线治疗方案应当是利妥昔单抗（Rituximab，R）+CHOP方案，5年生存率高于50%［12］。本例患者因血小板低，未予化疗，现随访1个月，病情较前进展，但未再活动性出血。

肝硬化合并以上消化道大出血为首发症状的胃DLBCL临床较少见，胃镜检查是明确诊断的最主要方法，镜下多为较大溃疡性病变，临床上易将其误诊为胃癌，但两者有着完全不同的治疗方法和预后，因此，应积极争取病理活检，对明确溃疡性质及预后评价有重要意义。

［1］Gonzalez-Barca E，Canales M，Salar A，et al.Central nervous system prophylaxis with intrathecal liposomal cytarabine in a subset of high risk patients with diffuse large B-cell lymphoma receiving first line systemic therapy in a prospective trial［J］.Ann Hematol，2016，95（6）：893-899.

［2］Casasnovas RO，Ysebaert L，Thieblemont C，et al.A FDG-PET driven consolidation strategy in diffuse large B-cell lymphoma：final results of a randomized phase Ⅱ study［J］.Blood，2017，130（11）：1315-1326.doi：10.1182/blood-2017-02-766691.

［3］Cencini E，Fabbri A，Arrigucci U，et al.Lenalidomide and temozolomide combination in a very elderly patient with cns relapse of diffuse large B-cell lymphoma［J］.Mediterr J Hematol Infect Dis，2017，9（1）：e2017040.doi：10.4084/MJHID.2017.040.

［4］Cengiz FP，Emiroglu N，Tosuner Z，et al.Cutaneous infiltration of anaplastic variant of CD30-positive diffuse large B cell lymphoma［J］.Australas J Dermatol，2018，59（1）：65-67.doi：10.1111/ajd.12691.

［5］Jaffe ES，Harris NL，Stein H，et al.World Health Organization Classification of Tumours.Patholory and genetics of tumours of haemato-poietic and lymphoid tissues［M］.Lyon：IARC Press，2001：171.

［6］Adams HJ，De Klerk JM，Fijnheer R，et al.CT-based versus FDGPET/CT-based NCCN international prognostic index risk stratification in DLBCL［J］.J Natl Compr Canc Netw，2015，13（2）：171-176.

［7］Adams HJ，De Klerk JM，Fijnheer R，et al.Prognostic value of anemia and C-reactive protein levels in diffuse large B-cell lymphoma［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2015，15（11）：671-679.doi：10.1016/j.clml.2015.07.639.

［8］张俊，魏建国，许春伟，等.胃弥漫性大B细胞淋巴瘤易误诊为胃癌 1例临床病理分析［J］.临床与病理杂志，2015，35（7）：1423-1427.Zhang J，Wei JG，Xu CW，et al.One case of clinicopathological analyses of gastric diffuse large B cell lymphoma to misdiagnosis as gastric cancer［J］.Journal of Clinical and Pathological Research，2015，35（7）：1423-1427.doi：10.3978/j.issn.2095-6959.2015.07.042.

［9］Wang XB，Zheng W，Liu WP，et al.Clinical analysis of primary gastric diffuse large B cell lymphoma in 69 cases［J］.Tumor，2011，31（11）：1036-1041.

［10］陈国平，邢伟．胃弥漫性大B细胞淋巴瘤的CT表现［J］.医学影像学杂志，2016，26（1）：68-70.Chen GP，Xing W.CT features of gastric diffusion large B-cell lymphoma［J］.Med Imaging Journal，2016，26（1）：68-70.

［11］LuminariS， VielE， FerreriAJM， etal.Nonpegylated liposomaldoxorubicin combination regimen in patients with diffuse large B-cell lymphoma and cardiac comorbidity.Results of the HEART01 phase II trial conducted by the fondazione Italiana Linfomi［J］.Hematol Oncol，2018，36（1）：68-75.doi：10.1002/hon.2425.

［12］Yamamoto M，Watanabe K，Fukuda T，et al.Prediction of prognosis for patients with diffuse large B-cell lymphoma refractory to or in first relapse after initial R-chop therapy：a single-institution study［J］.Anticancer Res，2017，37（5）：2655-2662.doi：10.1101/mcs.a001719.