自拟益气养阴祛瘀汤辅助西医治疗2型糖尿病合并微血管病变疗效及对血浆8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚体的影响

2018-07-03李姗

现代中西医结合杂志 2018年13期

李姗

(辽宁中医药大学附属医院，辽宁沈阳 110032)

微血管病变目前被认为是2型糖尿病最常见的慢性并发症之一，其发生率为35.5%～78.2%[1]。在糖尿病引起的微血管病变中，糖尿病肾病(DN)和糖尿病视网膜病变(DR)是最为常见的2种微血管病变，其中DN是引起终末期肾病最常见的病因，DR则是致盲的四大疾病之一。糖尿病微血管病的发病机制除了与糖代谢紊乱直接相关外，氧化应激反应、血管内皮细胞增殖以及高凝状态也是引起糖尿病微血管病的重要始动因素及病理生理环节[2-3]，因此，如何抑制并阻断此类病理生理环节，从而控制并逆转糖尿病微血管病病情发展，改善DN和DR患者肾脏、视网膜功能，改善其预后就显得十分关键。目前，临床中关于糖尿病微血管病的治疗多采用西医常规治疗，如给予控制血糖、血脂、扩张血管、改善微循环、营养组织细胞等措施，但疗效未能达到预期。近些年，在西医常规治疗基础上结合中医治疗2型糖尿病合并微血管病变获得了诸多临床医师的认可。本研究观察了自拟益气养阴祛瘀汤辅助西药治疗2型糖尿病合并微血管病变的疗效及对血浆8-异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、血管内皮生长因子(VEGF)、D-二聚体的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料选取2015年1月—2016年12月我院收治的140例2型糖尿病合并微血管病变患者为研究对象，诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相关标准，其中DN 78例，DR 62例；DN患者尿微量白蛋白排泄率(UAER)为20～200 μg/min；DR患者均为Ⅰ～Ⅲ期(单纯型视网膜病变)；患者签署知情同意书。排除1型糖尿病者，严重的心、肝、肾功能障碍者，Ⅳ～Ⅵ期增生性视网膜病变者，恶性肿瘤、认知功能障碍、精神障碍、感染性疾病、血液病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺疾病、急性脑血管疾病者，对试验药物及其辅料等过敏者。将140例纳入研究的患者随机数分为2组：观察组70例，男39例，女31例；年龄48～78(58.8±10.8)岁；病程6～14(8.4±1.2)年；体质量指数(BMI)(23.6±2.0)kg/m2；DN 38例，DR 32例。对照组70例，男41例，女29例；年龄50～79(59.2±9.2)岁；病程7～16 (9.4±1.5)年； BMI(23.7±2.3)kg/m2;DN 40例，DR 30例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法对照组按照《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相关原则给予西医常规治疗，包括糖尿病饮食控制、合理运动、戒烟戒酒、降糖、降脂、扩张血管、改善微循环等，控制空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)<7.0%；观察组在对照组基础上给予自拟益气养阴祛瘀汤治疗，方剂组成：黄芪30 g、熟地黄20 g、丹参20 g、麦冬20 g、天花粉15 g、山茱萸15 g、山药15 g、葛根12 g、红花12 g、人参10 g、三七8 g、水蛭6 g，每日1剂，加水浓煎500 mL，分2次温服。2组疗程均为12周。

1.3观察指标

1.3.1血糖指标观察2组治疗前后血糖相关指标FPG、2hPG 、HbA1c和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)变化情况。

1.3.2DN、DR患者肾功能、视网膜相关指标 ①DN患者肾功能相关指标：包括血清胱抑素C (CysC)、尿液尿微量白蛋白排泄率(UAER)、β2-微球蛋白(β2-MG)水平，血清CysC测定采用免疫比浊法，β2-MG、UAER测定采用贝克曼BXC600全自动生化分析仪。②DR患者视网膜相关指标：包括视力、眼底、视野、荧光素眼底血管造影等情况，确定患者的黄斑厚度、出血斑面积、视野灰度值；其中黄斑厚度采用光学相干断层扫描(OCT)仪(上海蔡司光学仪器国际贸易有限公司生产)测定，出血斑面积利用数字眼底造影检查仪(购自重庆康华瑞明科技股份有限公司，型号ASP-CER)测定，视野灰度值采用投射视野检查仪(重庆康华瑞明科技股份有限公司生产，型号ASP-T00) 测定。

1.3.3DN、DR患者肾脏、视网膜血流动力学采用美国GE公司生产的型号为LOGIQ e 彩色多普勒超声诊断仪检测治疗前后DN、DR患者肾脏、视网膜血流动力学指标肾锥体间叶间动脉、视网膜中央动脉收缩期峰值流速(PSV)、舒张末期最低流速(EDV)、阻力指数(RI)。

1.3.4临床疗效 ①DN治疗疗效。显效：UAER显著降低，且<20 μg/min；有效：UAER有所降低，但仍维持在20～200 μg/min；无效或恶化：UAER>200 μg/min[5]；显效+有效为总有效。②DR治疗疗效：参照文献[6]有关标准评定。视力提高2行及以上则评定为视力提高，如果视力减少2行或以上评定为下降，两者之间评定为稳定，提高+稳定为总有效。

1.3.5血浆8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚体水平抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，采用双抗夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定8-iso-PGF2、VEGF水平，采用贝克曼BXC600全自动生化分析仪测定D-二聚体水平。

2 结果

2.12组治疗前后血糖指标比较 2组治疗后FPG、2hPG、HbA1c 和HOMA-IR水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组上述指标均明显低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血糖指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05，②与对照组比较，P<0.05。

2.22组中DN患者的肾功能、肾脏血流动力学指标比较 2组中DN患者治疗后血清CysC及尿液UAER、β2-MG、PSV、EDV、RI均显著改善(P均<0.05)，观察组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表2。

2.32组中DR患者视网膜、视网膜血流动力学相关指标比较 2组中DR患者治疗后黄斑厚度、出血斑面积、视野灰度值、PSV、EDV、RI均显著改善(P均<0.05)，观察组改善情况明显优于对照组(P均<0.05)。见表3。

表2 2组中DN患者治疗前后肾功能、肾脏血流动力学指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05，②与对照组比较，P<0.05。

表3 2组中DR患者视网膜、视网膜血流动力学相关指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05，②与对照组比较，P<0.05。

2.4DN、DR治疗疗效比较观察组中DN、DR治疗有效率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表4、表5。

表4 2组中DN治疗疗效比较例(%)

表5 2组中DR治疗疗效比较例(%)

2.52组治疗前后血浆8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚体水平比较 2组治疗后血浆8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚体水平均显著降低(P均<0.05)，观察组上述指标均显著低于对照组(P均<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后血浆8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚体水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05，②与对照组比较，P<0.05。

3 讨论

随着社会经济的快速发展以及人群生活方式的转变，糖尿病的患病率近些年呈现高发状态，已经成为危害人类身体健康最常见的社会公共卫生问题之一。糖尿病微血管病作为糖尿病患者最重要的慢性并发症，临床上主要包括DN、DR，如果不及时治疗则患者可进展为终末期肾病或失明，对患者生活质量和预后产生严重影响。糖尿病微血管病发病的病理生理机制最基本的环节为糖代谢异常，长期的高血糖能够引起蛋白质发生糖基化，此类糖基化蛋白能够引起肾脏、视网膜细动脉、微动脉损害，导致其管壁硬化，狭窄或痉挛，血管通透性增加，血管基底膜的增厚，引起DN或DR[7]。对糖尿病微血管病患者进行实验室检查可发现诸多异常现象，如DN患者可出现反映早期肾功能损伤的指标血清CysC、尿液UAER、β2-MG水平显著增高[8]，DR患者则表现为部分黄斑水肿增厚、视网膜眼底不同程度的出血、视力降低等。采用彩色多普勒超声诊断仪对此类患者进行肾脏、视网膜血流动力学检测可发现，反映肾脏、视网膜微循环血流状态的肾锥体间叶间动脉、视网膜中央动脉的PSV、EDV均显著降低，RI显著升高[9]。

糖尿病微血管病变的发病机制一直是临床关注的重点，除了自身糖代谢异常外， 8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚体在糖尿病的发病及其并发症的发生中发挥了至关重要的作用。8-iso-PGF2α是一种细胞膜中酯化的花生四烯酸经过自由基催化后裂解产生的前列腺素衍生物，是公认的反映机体氧化应激反应以及脂质过氧化损伤的生化标记物，其水平越高则表示机体内氧化应激反应程度越强，微血管损伤程度越重，糖尿病以及并发症发生风险越高[10]。VEGF则是一种强力的血管内皮细胞增殖及血管通透因子，由于糖尿病存在炎性反应以及高血糖，引起血管内皮细胞受损，VEGF合成增加，可导致血管壁通透性增加，血管内细胞增殖，内膜增厚，管腔狭窄，导致肾脏或视网膜血流动力学异常，引起蛋白尿或视网膜出血水肿[11]。D-二聚体则是一种反映机体纤溶系统紊乱以及高凝状态的生化标记物，是糖尿病发生发展的重要病理生理环节，由于糖尿病患者机体内糖代谢异常，血小板激活，引起凝血及纤溶系统改变，D-二聚体显著增高，患者机体处于“黏、聚、稠”等病理状态，可严重影响周围组织的血液供应及微循环，长期存在可引起肾脏、视网膜血管的结构和功能异常，引起糖尿病微血管病变[12]。

祖国医学将糖尿病归属于“消渴”“水肿”“虚劳”的范畴，并认为该病的基本病理环节为消渴日久、阴虚燥热，血瘀等贯穿于疾病的整个病理生理过程。现代中学家认为“气阴两虚、瘀血阻络”是糖尿病微血管病变的基本病机，此类患者消渴日久，肾阴亏耗，导致脏腑阴阳气血失调虚衰，而发此病。治疗方面应当采用益气养阴、消癥通络、活血化瘀的治疗策略。鉴于以上理论，本研究采用了自拟益气养阴祛瘀汤治疗，该方剂以“活血化瘀，益气养阴”为大法，方剂中熟地黄滋阴补阳，健脾益肾；山药益脾阴；山茱萸滋肝阴；黄芪、人参健脾培补后天；天花粉、葛根、麦冬养阴生津；三七、丹参、红花通经活络，活血化瘀。现代药理学研究显示，丹参所含的丹参酮能够提高细胞内CAMP 浓度，激活腺苷环化酶，降低Ca2+内流，从而起到抑制血管收缩痉挛、舒张血管平滑肌细胞，减轻外周血管阻力，扩张血管，增加组织血供，改善组织微循环的功效[13]。丹参亦能够抗炎抗氧化，通过抑制氧自由基生成，抑制炎性因子释放，从而发挥改善胰岛素抵抗、调节血糖的疗效[14-15]。红花则能够抑制血栓素A2(TXA2)合成，抗血小板黏附聚集，降低血液黏稠度，抑制氧自由基生成和中性粒细胞激活、从而抑制炎性反应和脂质过氧化损害，发挥保护血管内皮细胞以及重要脏器功能的作用[16-17]。

本研究结果显示，治疗后观察组血糖指标改善情况明显优于对照组；2组中DN患者血清CysC、尿液UAER、β2-MG水平和DR患者黄斑厚度、出血斑面积、视野灰度值均显著降低，且观察组上述指标改善情况均优于对照组；2组中DN、DR患者的肾脏血流动力学、视网膜血流动力学参数PSV、EDV均显著升高，RI降低，且观察组上述参数改善情况均优于对照组；观察组中DN、DR治疗有效率均高于对照组；2组治疗后血浆8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚体水平均显著降低，观察组上述指标均明显低于对照组。提示在常规西医治疗基础上，采用自拟益气养阴祛瘀汤辅治能够显著调节血糖代谢异常状态，保护受损的肾脏及视网膜功能，并调节以上脏器的血流动力学，从而逆转或延缓病情发展，其机制可能与降低血浆8-iso-PGF2α、VEGF、D-二聚体水平有关。

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