ADAMTS—1在各疾病中的表达

阳洁

【摘 要】ADAMTS-1是ADAMTS家族重要的成员，可由成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等多种细胞产生，是新发现的一种金属蛋白酶。该金属蛋白酶可分泌到细胞外基质，其C-末端的金属蛋白酶亚结构可以结合ECM，进而降解其聚集蛋白聚糖，蛋白多糖和多能聚糖，因而在动脉粥样硬化、肺纤维化、肝硬化、肿瘤生长转移、肠纤维化等疾病的生理和病理过程中发挥重要作用。

【关键词】 ADAMTS-1；纤维化；细胞外基质

【中图分类号】R559.3 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2018）04--01

ADAMTS-1（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1motif）是指含I型血小板结合蛋白基序（TSP）的解聚蛋白样金属蛋白酶，是新发现的一类Zn2+依赖的分泌型金属蛋白酶。该金属蛋白酶是ADAMTS金属蛋白酶家族重要的第一个成员，和该蛋白家族中其它蛋白一样具有血小板反应素基序。ADAMTS-1是一種分泌型蛋白，无活性的ADAMTS-l前体在分泌过程中可以经过两个连续的步骤剪切为65kD和87kD两种活性形式。分泌后的ADAMTS-1大多通过间隔区和C末端3个TSP重复序列锚定在细胞外基质中。ADAMTS-1在许多组织高表达，如肝脏、骨骼肌、心脏、肺和肾脏中。多种因素可影响ADAMTS-1的表达，致炎细胞因子IL-1-B、TNF-d以及内毒素均可诱导其表达；转化生长因子TGF-β则可下调其表达水平。激素类如雌激素、雄激素、孕酮、甲状旁腺激素、绒毛膜促性腺激素等均可调节其表达情况。有研究表明血管内皮生长因子（VEGF）可刺激诱导ADAMTS-1的表达，进而对血管生长起到负反馈调节[1]。ADAMTS-1能够很好的结合到细胞外基质，可以分泌到细胞外基质（extrace l luarm at rix，ECM），并与其发生作用，参与调节ECM 蛋白[2]。ADAMTS-1 C末端的金属蛋白酶亚结构可与 ECM 结合，降解其聚集蛋白聚糖（aggrecan），蛋白多糖（proteog l ycan）和多能聚糖（versican）。ADAMTS-1含量在不同疾病中有明显的改变，这可能为开发针对ADAMTS-1的靶向治疗提供新的思路。

1 ADAMTS-1 在病毒性心肌炎及心脏动脉粥样硬化的变化

病毒性心肌炎（VMC）是由病毒感染引起的心肌局造性活弥漫性炎症病变。目前已经发现可诱发VMC的病毒有20余种，其中柯萨奇病毒为其最常见的诱发病毒之一。VMC可以慢性化，病变可能持续存在，而病程慢性化最终将导致心肌纤维化。有文献报道：VMC动物研究以及患者心肌尸检或活检均可见心肌纤维化发生，认为心肌纤维化与VCM进展密切相关[3]。VCM也发现有细胞外基质（ECM）的异常增生，申鄂[4]等从蛋白水平和转录水平研究小鼠心肌组织，发现随着病程的持续以及心肌纤维化的进展进行性加重的同时，ADAMTS-1 的mRNA水平呈进行性增加，心肌组织中胶原容积积分（CVF，%）与ADAMTS-1 mRNA相关性分析结果显示两者呈现明显的正相关性；在免疫组化实验中ADAMTS-1的表达也是随着心肌纤维化加重而呈现进行性增加。此外，另有文献报道[5]，在实验研究动脉粥样硬化的炎症发病机制过程中，体外、内实验均表明ADAMTS-1可能通过裂解VSMCs 分泌的多能聚糖进而促进VSMCs的迁移以及抑制内皮细胞增殖进而促进动脉粥样硬化的发生，最终促进心肌纤维化的发生。

2 ADAMTS-1 在肺纤维化的变化

肺纤维化（Pulmonary fibrosis）是一种慢性炎症性疾病，是多种病因综合所致的肺间质性疾病，治愈难度大，死亡率高，对人类健康危害较大。博莱霉素（bleomycin，BLM）是一种促肺纤维化疾病的经典药物，通过诱发结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）和转化生长因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）的高表达，促进细胞外基质的合成作用和成纤维细胞的增殖[6]，最终导致肺间质纤维化。肺纤维化的特征性病理变化是ECM的过量聚集，胶原蛋白是其主要成分，以Ⅰ型胶原（collage typeⅠ，COL Ⅰ）为主，常作为反映肺纤维化的指标。有研究表明，ADAMTS-1在肺纤维模型中含量明显降低。肺纤维化进展过程中最重要的生理特征是ECM的异常蓄积，转化生长因子-β1（TGF-β1是目前公认的致纤维化最强的因子之一，在ECM积聚中起着至关重要的作用。各种外来诱因的刺激，使得TGF-β1迅速被激活，通过以下机制致纤维化[7]：（1）诱导位于其下游的CTGF启动特异性的TGF-β1反应元件，促进细胞增殖和ECM的过度分泌；（2）通过刺激基质金属蛋白酶组织抑制剂的产生，减少ECM的降解；（3）增加ECM表面整合素受体的表达，促进ECM的黏附与沉积。有研究表明，ADAMTS-1可抑制肺纤维化的发生，其可能机制是ADAMTS-1通过抑制TGF-β1的活化，从而抑制肺成纤维细胞的增殖与ECM的沉积。Diamantis等在做体外实验时发现，TGF-β1可以直接影响ADAMTS-1的表达量。郭春燕等报道，卡托普利可明显降低TGF-β1表达，从而使ADAMTS-1的表达上调，最终发挥抗心肌纤维化的作用。刘理静等报道白藜芦醇通过下调TGF-β1表达，进而上调ADAMTS-1的表达，从而促进大鼠肺组织COLⅠ的降解，产生抗肺纤维化作用。有资料显示，外源ADAMTS-1可以降低肺纤维化细胞中CTGF的表达，同时降解COLⅠ进一步抑制纤维化作用。

3 ADAMTS-1 在肝纤维化的变化

肝纤维化是肝脏应对各种急性或慢性炎症刺激损伤修复反应而产生的病变，细胞外基质在肝脏过度沉积是其主要的病理过程。因特殊的生理特性和窗孔结构肝窦内皮细胞在肝纤维化中的作用受到越来越多的重视。肝纤维化过程中肝窦内皮细胞表型发生明显改变，内皮下连续性基底膜的形成和窗孔消失是肝窦毛细血管化最主要的两个特征。肝窦毛细血管化后果严重，将直接影响肝脏的病理生理功能，肝细胞功能将受到损害，最终加快肝纤维化进程。肝窦内皮细胞分化的复位可以和活化的肝星状细胞发生串扰，肝窦内皮细胞毛细血管化在肝星状细胞活化和纤维化进展起着至关重要的作用，可以使肝星状细胞静止进而阻止或抑制其纤维化。慢性肝炎肝窦毛细血管化可促进肝组织炎症的快速进展，可以得出肝窦毛细血管化是肝纤维化的重要病理改变之一。张千等应用生物信息学的方法分析肝纤维化的基因芯片数据，筛选出一些关键的差异基因，如Rhoq、Pik3ca、Mtus1、Src、Cdk4、Foxs1和Adamts1等，这些基因在病毒性心肌炎、增殖性肾炎、心肌纤维化、肿瘤等相关病的研究中均有较多的报到，并且均与纤维化呈现明显的负相关性。通过Flink分析以及信息通路筛选得出：肝纤维化肝窦内皮细胞中存在明显差异表达的多个基因共涉及21个信号通路，其中主要涉及的EGFR1信号通路、MAPK信号通路、Pi3-akt信号通路和TGF-β信号通路等包含较多的基因。而ADAMTS-1与TGF-β1在一定程度上有负相关性，且TGF-β1可诱导多种细胞分泌合成结缔组织生长因子（conective tissue grow th fa etor，CTGF），发挥其促纤维化作用。而CTGF的生物学效应主要表现为促有丝分裂作用、趋化细胞、诱导粘附、促进细胞增殖和细胞基质合成等，从而促进纤维化的形成。遂开发含ADAMTS-1的制剂，对于纤维化的治疗有着深远的意义。

4 ADAMTS-1 在肿瘤中的变化。

有研究表明，ADAMTS家族中的ADAMTS-l和ADAMTS8都可以抑制血管的新生[8]。ADAMTS-I可通过C末端与血管内皮生长因子VEGFl65结合并发生作用，从而在一定程度上阻断VEGFR2的磷酸化，结果抑制血管生成和内皮细胞的增殖，同时有抗血管再生作用的基质糖蛋白TSP1和TSP2也可以被活化，最终达到抗血管再生的作用。实验证明ADAMTS-I体外抑制血管生成作用的能力强于其它抗血管生成因子[9]。这些结果表明ADAMTS-l可参與抑制肿瘤的发生及发展。在非小细胞型肺癌中，ADAMTS-l被甲基化修饰，表达显著下降，反过来说ADAMTS-l的过表达很可能会抑制肿瘤的生长，逆向推测其可能具有抗肿瘤作用。在胰腺癌中，ADAMTS-l的表达量也明显下降。但是在肿瘤组织中高表达ADAMlsl，不仅不能抑制肿瘤的生长，反而会与胰腺癌的腹膜后浸润及淋巴结转移相关，这也提示我们ADAMTS-l作用表现较强的复杂性，在不同来源的肿瘤发生中可能起到不同的作用。

由此可见，依据ADAMTS-1在不同疾病中有不同的表达，开发和研制ADAMTS-1制剂对临床疾病的诊治提出了新的治疗方案。

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