抗Xa因子在日间CRRT低分子肝素抗凝监测中的临床应用

张 旭，周孟赢，曹盛吉，李龙凯

(1.大连医科大学附属第一医院 肾内科，辽宁 大连 116011；2.大连医科大学附属第一医院 检验科，辽宁 大连 116011)

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)可应用于急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)、脓毒血症、多器官功能障碍(multiple organ dysfunction, MODS)等疾病[1]。对于危重症慢性肾脏病5期患者，间断日间CRRT治疗不仅可以起到肾脏替代的治疗作用，也具备维持患者血流动力学稳态，清除代谢废物及炎症因子，纠正内环境紊乱等重要作用[2]。低分子肝素广泛应用于上述治疗过程中[3]，因抗凝治疗个体化差异，随着治疗时间延长，血栓形成风险及出血风险增加。抗凝不充分，可造成溶质清除能力和超滤率下降，血滤器凝血而需要更换，导致治疗费用增加。过度抗凝，会增加出血风险，威胁生命。低分子肝素监测的有效及安全范围是保证治疗得以顺利、安全进行下去的保障。文献报道，抗Xa因子对于低分子肝素抗凝监测有着重要意义[4]，但日间CRRT过程中低分子肝素的抗凝监测报道较少且结果不尽一致，本文就抗Xa因子在日间CRRT低分子肝素抗凝中监测的安全性及有效性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2015年7月至2015年12月入住大连医科大学附属第一医院肾内科KICU并进行日间CRRT治疗的患者。入选标准：(1)符合2012年K/DOQI指南慢性肾脏病5期诊断标准，基础疾病为慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、高血压肾损害、成人常染色体显性遗传性多囊肾病、狼疮性肾炎等；(2)伴有血流动力学不稳定、重症感染、多脏器衰竭等因素的危重患者，APACHEⅡ评分≥12分;(3)年龄>18 岁。排除标准：(1)治疗前存在出血性、血栓性疾病；(2)治疗前存在明显凝血功能紊乱，如：凝血酶原国际标准化率(international normalized ratio, INR)>1.8，活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time, APTT)>45 s；(3)血小板(platelet, Plt)<50×109/L；(4)抗凝血酶III<75%；(5)应用影响凝血或Plt药物者；(6)除外血栓形成外，其他原因提前结束治疗者。

入组患者62例。其中男36例，女26例，年龄18～89岁，平均(62.40±15.16)岁。基础疾病为慢性肾小球肾炎者22例，糖尿病肾病18例，高血压肾损害12例，IgA肾病4例，成人常染色体显性遗传性多囊肾病2例，狼疮性肾炎1例，其他3例。

1.2 研究方法

CRRT采用CVVH模式；血管通路：中心静脉留置双腔导管、动静脉内瘘或颈内静脉带cuff的半永久导管；血流速200 mL/min；CRRT机型为Baxter Accura，Braun Diapact；血滤器型号：L(Fresenius，聚砜膜，膜面积2.0 m2)；使用碳酸氢盐置换液；前稀释模式，置换液量为35 mL/(kg·h)。每次治疗持续时间6～8 h。抗凝使用低分子肝素(希弗全，意大利阿尔法韦士曼制药公司，每支4250 IU/0.4 mL)，首剂40～50 IU/kg，于治疗第3小时起每小时维持量200 IU，治疗结束前1 h停止追加，根据血红蛋白等情况，适当调整低分子肝素剂量。全部病例的首次及维持剂量均在滤器前动脉端推注。治疗过程中避免输血液制品或应用影响凝血的药物。血管通路内瘘患者52例，临时中心静脉留置双腔导管患者8例，颈内静脉带cuff的半永久导管患者2例。

1.3 抗凝有效性、安全性观察及分组

记录是否因血滤器凝血而不能完成预定治疗时间。观察血滤器、管路凝血情况。滤器凝血判断标准：0级为无凝血或数条纤维凝血；Ⅰ级为血滤器少部分纤维凝血；Ⅱ级为血滤器半数以上纤维凝血；Ⅲ级为血滤器大部分纤维凝血，伴静脉压和跨膜压明显增高。

记录患者24 h内出现的出血并发症情况，例如穿刺针出血、鼻衄、消化道出血等。

将滤器等级≥II级，以及因血栓情况提前结束治疗，归为抗凝未达标组(19例)；治疗结束24 h内无出血表现，且滤器等级

1.4 检测指标

检测比较各组患者血红蛋白、血小板、抗凝血酶III，治疗前血肌酐基线值、肌酐下降率，治疗1 h抗Xa因子基线值，治疗1 h以及结束时APTT。抗Xa因子采用发色底物法测定(HemosIL Liquid anti-Xa试剂盒，Instrumentation Laboratory Co)。

1.5 统计学方法

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料用x±s表示，计数资料用百分数表示，三组间比较，不符合正态分布的数据，经Log10矫正，符合正态后进行方差齐性检验，经检验方差齐后，用单因素方差分析，同组配对样本计量t检验，计数资料χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料比较

3组间血小板，血红蛋白，抗凝血酶III，治疗前血肌酐基线值和治疗前APTT基线值两两比较差异均无统计学意义，P>0.05。见表1。

表1 三组一般资料比较

2.2 三组间抗Xa因子、1 h APTT、结束时APTT、肌酐下降率比较

治疗1 h抗Xa因子，三组间比较差异均有统计学意义，P<0.05。治疗1 h APTT值抗凝未达标组与抗凝超标组比较，差异有统计学意义，P<0.05。肌酐下降率抗凝未达标组与其他两组比较，差异均有统计学意义，P<0.05。结束时APTT 三组间比较，差异无统计学意义，P>0.05。见表2。

表2 三组间抗Xa因子、1 h APTT、结束时APTT、肌酐下降率比较

1)与抗凝未达标组比较，P<0.05；2)与抗凝达标组比较，P<0.05

3 讨 论

在血液净化治疗中，因普通透析治疗应用广泛、治疗时间短且固定，抗凝治疗及监测的报道多见于普通血液透析治疗。连续性血液净化治疗的抗凝治疗及监测研究受样本量制约[5]，因肾功能不全程度不同、滤器清除效率差异以及治疗时间明显延长等原因，使得研究数据大大减少。连续性血液净化的治疗患者中，以AKI、脓毒血症、多脏器衰竭等为主，危重症慢性肾脏病5期患者亦有少量报道[2]，因而对于低分子肝素抗Xa因子抗凝监测在慢性肾脏病5期患者日间CRRT治疗过程中的安全性、有效性，目前国内外报道罕见。

目前在血液净化领域常用的抗凝剂是普通肝素(unfractionated heparin, UFH)和低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)，欧洲透析指南2002年推荐低分子肝素较普通肝素更安全，且便于使用，治疗效果相当[6]；另有报道认为对于规律血液透析患者，普通肝素优于低分子肝素[7]。与UFH相比，LMWH具有更高的生物利用度，更少与内皮细胞、血浆蛋白以及血小板非特异性结合，可以减少对血小板及白细胞的影响[8]，减少纤维蛋白沉积于滤器表面。UFH与抗凝血酶、凝血酶形成三重复合物，灭活凝血酶(IIa)，导致治疗过程中出血风险增加。LMWH因分子量通常<5000，不具备18个单糖结构，不能够形成三重复合物，无法通过抗凝血酶III发挥抗IIa因子作用，需通过抗凝血酶III间接以及直接抗Xa[9]而发挥凝血功能，因此，临床通过监测抗Xa因子活性检测监测抗凝效果。

本研究发现抗凝超标组抗Xa因子较抗凝达标组及抗凝未达标组升高且有统计学差异，表明抗Xa因子>(0.96±0.44)IU/mL预示治疗过程中出血风险增加，该组中两名患者出现失血性休克，抗Xa因子值均超过1.0 IU/mL，进一步说明抗Xa因子升高与临床出血风险增加密切相关。出血风险增加时，临床治疗过程中需减少低分子肝素追加量，严密监测血压、血红蛋白变化，必要时停止治疗，给予积极对症处理。抗凝未达标组抗Xa因子(0.40±0.15)IU/mL，与其他两组比较有统计学差异，提示抗Xa因子<0.4 IU/mL血栓形成风险增加，且该组肌酐下降率较其他两组下降，且有统计学意义，提示抗凝未达标情况下可能影响血液净化治疗效果，可能与滤器及管路血栓形成、治疗时间缩短等有关。抗凝达标组抗Xa因子为(0.62±0.37) IU/mL，提示该数值为低分子肝素抗凝的安全且有效范围。

部分文献报道，低分子肝素在肾功能正常情况下，抗Xa因子与给药剂量呈线性相关[10]。本研究中，在单位体重相同的低分子肝素给药剂量情况下，检测到抗Xa因子值有所不同，分析原因：其一，可能与药效学差异有关[11]；其二，低分子肝素部分通过肾脏排泄，肌酐清除率与抗Xa因子活性存在线性相关，肌酐清除率<30 mL/min时，抗Xa因子活性明显增加[12]，本研究患者均为肌酐清除率<15 mL/min的患者，抗Xa因子活性受到影响。由于LMWH在肾功能不全情况下半衰期延长，出血风险增加，故需减少剂量，而透析治疗可将部分药物清除，具体用量各报道结果不同。因此，在肾功能异常的血液净化治疗患者中，除根据体重评估给药剂量，仍需尽可能完善凝血监测，以减少因个体差异、体内抗凝血酶III含量不同、肾功能等影响，导致出血及血栓形成风险增加，保证治疗顺利进行。

部分观点认为，低分子肝素治疗过程中，APTT变化不明显，出血风险小，无需进行抗凝检测[13]。而本研究中，同组内治疗1 h APTT与基线值比较，显著升高，有统计学差异，可能与该低分子肝素为非选择性抑制Xa因子有关。本研究中使用希弗全，主要成分为低分子肝素钠及依诺肝素钠，抗Xa活性和抗Ⅱa活性比值为3.6～6.1∶1，除作用于Xa因子与IIa因子外，亦与组织因子途径抑制物(TFPI)等其他凝血因子作用，影响内源性凝血途径，从而延长APTT值。抗凝超标组1 h APTT较抗凝未达标组有显著升高，且较APTT基础值有显著升高，提示APTT监测在低分子肝素治疗过程中仍具有一定意义；而抗凝达标组与其他两组比较无统计学差异，提示APTT监测未能给临床出、凝血风险提供良好参考，三组抗Xa因子结果两两比较均具有统计学意义，提示抗Xa因子较APTT对临床治疗有效性及安全性均有良好提示。

综上所述，本研究具有创新性及临床实用意义，低分子肝素在日间CRRT抗凝治疗过程中，抗Xa因子为(0.62±0.37) IU/mL时，提示治疗安全、有效；抗Xa因子对临床出血事件、血栓形成提示更有效。但该研究仍有不足，需要更大样本量进一步深入分析，对抗Xa因子进行间断、全程监测。

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