一例产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌血流感染的药学实践

郑文灿，法艳梅，黄梅芬，钱垚鑫，张莲卿

0 引言

大肠埃希菌属于革兰阴性菌，是临床常见的肠杆菌科细菌之一。超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是由细菌产生的一种由多种酶组成的酶家族，可水解进入细菌内的β-内酰胺药物，使其失去抗菌活性。由于该酶可由质粒和染色体介导而在不同菌株之间进行传播，因此，ESBLs菌株可整合与携带不同的耐药基因而表现出多重耐药[1]，其中产ESBLs大肠埃希菌是医院内获得性感染中常见的多重耐药致病菌之一[2]。由于抗菌药物是目前临床应用最多、最广泛的药物之一，部分医师对抗菌药物的药效学和药动学知识存在欠缺，导致抗感染治疗中存在用药不合理问题[3]；而临床药师通过发挥药学专业优势，协助医师优化药物治疗方案，同时开展药学监护，可提高临床疗效和减少药物不良反应。现将我院临床药师参与1例医院获得性产ESBLs大肠埃希菌血流感染的药学实践报道如下。

1 病例资料

现病史：患者，男，70岁，体重68 kg。因“发热伴下腹疼痛1 d，加重6 h”入院。患者1 d前突然出现下腹疼痛，自服山莨菪碱片和黄连素片后，症状未见明显缓解。6 h前自觉症状加重，疼痛转移至右下腹，伴恶心、呕吐。于2017年10月10日收入我院普通外科治疗。既往史：高血压6余年，糖尿病10余年，高脂血症6余年。既往用药史：硝苯地平控释片(30 mg/次，1次/d，口服)，二甲双胍片(0.5 g/次，2次/d，随餐口服)，阿卡波糖片(50 mg/次，3次/d，餐前口服)，阿托伐他汀钙片(10 mg/次，1次/d，睡前口服)。入院检查：体温38.1 ℃，心率108次/min，呼吸20次/min，血压128/75 mmHg。急诊腹部CT可见：急性化脓性阑尾炎，阑尾炎症处伴有粪石出现。辅助检查：白细胞计数(WBC)15.2×109/L，中性粒细胞百分率(N%)92.3%，降钙素原(PCT)5.65 μg/L，C反应蛋白(CRP)106.5 mg/L，血沉(ESR)73.0 mm/h，血小板(PLT)383×109/L；血肌酐(SCr)116 μmol/L，尿素氮(BUN)8.2 mmol/L；丙氨酸氨基转移酶(ALT)162 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)125 U/L；血糖7.6 mmol/L。入院诊断：急性化脓性阑尾炎，急性弥漫性腹膜炎，高血压Ⅲ级极高危，2型糖尿病。

2 抗感染主要治疗过程

患者完善相关辅助检查后，在急诊全麻下行“腹腔镜下阑尾切除术”。术后给予哌拉西林舒巴坦(3.0 g，q8h，静脉滴注)联合左氧氟沙星(0.4 g，qd，静脉滴注)抗感染治疗。10月11日，患者诉切口疼痛，体温较前下降，血象中的感染指标未见明显变化，腹腔引流管有淡血性引流液200 mL。10月13日，患者凌晨突然感发热，体温最高达39.3 ℃，伴畏寒、寒战。急诊复查感染指标提示较前明显升高，其中PCT升高至20.37 μg/L，临床医师停用哌拉西林舒巴坦和左氧氟沙星，抽取血培养后，换用头孢哌酮舒巴坦(3.0 g，q8h，静脉滴注)联合奥硝唑(0.5 g，q12h，静脉滴注)抗感染治疗。10月14日，患者仍有发热，体温最高达38.2 ℃，PCT降低至18.21 μg/L；10月15日，患者再次出现高热，伴畏寒和寒战，体温最高达38.5 ℃，PCT未见明显下降，肝功能：ALT 213 U/L，AST 157 U/L，肾功能：SCr 108 μmol/L，BUN 9.1 mmol/L；诉出现鼻衄血，血培养结果回报：产ESBLs大肠埃希菌(对亚胺培南、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、头孢西丁均敏感)，临床药师会诊后，建议停用头孢哌酮舒巴坦和奥硝唑，换用美罗培南1.0 g，q8h，静脉滴注，停用阿托伐他丁钙片，加用还原型谷胱甘肽(1.2 g，qd，静脉滴注)治疗药物性肝损伤，同时加用地衣芽孢杆菌活菌胶囊(0.5 g，tid，口服)预防抗菌药物相关性腹泻，医师采纳此建议。10月16日，患者体温较前明显下降，未诉鼻衄血，血象中的感染指标较前明显降低，其中PCT降低至7.65 μg/L，治疗方案不变。10月19日患者临床症状明显改善，PCT降低至1.85 μg/L，临床药师建议给予拉氧头孢(2.0 g，q12h，静脉滴注)降阶梯序贯治疗，同时复查血培养，医师采纳此建议。10月23日，患者体温、血象中的感染指标恢复正常，血培养结果回报阴性，其中PCT降低至0.1 μg/L，考虑感染已控制，临床药师建议停用拉氧头孢，医师采纳此建议。当日患者出院，后经回访，其预后良好。患者住院期间体温、WBC、N%、PCT、CRP见图1～图5。

图1 患者住院期间体温变化趋势

图2 患者住院期间WBC变化趋势

图3 患者住院期间N%变化趋势

图4 患者住院期间PCT变化趋势

3 讨论

3.1 初始治疗方案分析 急性化脓性阑尾炎是临床常见的急腹症，常伴有局限性腹膜炎，且术后出现感染等并发症的风险较高，需要在术后持续性进行抗感染治疗[4]。患者入院诊断为急性化脓性阑尾炎和急性弥漫性腹膜炎，因此，抗感染是整个治疗的出发点和关键点。《抗微生物治疗指南(第46版)》[5]推荐：针对阑尾炎继发性急性腹膜炎，抗感染治疗中需考虑覆盖肠杆菌科、拟杆菌属、肠球菌、铜绿假单胞菌等；《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》[6]推荐：对于确诊为腹腔感染的患者，应尽早开始抗菌药物的经验性治疗，选用能覆盖革兰阴性肠杆菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌的药物，经验性的抗感染治疗可选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、第3代或第4代头孢菌素+甲硝唑、碳青酶烯类、环丙沙星+甲硝唑等。该患者为老年患者，入院时伴发热，体温最高达38.1 ℃，血象中的WBC、N%、PCT、CRP均超出正常值范围，有明确的感染诊断，初始选用哌拉西林舒巴坦覆盖革兰阴性菌肠杆菌科，革兰阳性菌肠球菌属和厌氧菌，从药效学的角度出发，遴选药品合理，联合使用左氧氟沙星，可以起到协同治疗作用。同时，实际临床治疗中，还需考虑患者自身的生理病理状态，特别针对合并危重症及脏器功能不全的患者，甚至需结合表观分布容积、蛋白结合率、药物清除率及药物代谢动力学(PK)/药物效应动力学(PD)参数，以优化抗感染治疗策略[7]。左氧氟沙星可引起Q-T间期延长，导致室性心律失常，还可能诱发肌腱炎甚至肌腱断裂。该患者有冠心病史，且长期服用阿托伐他汀钙片，合用左氧氟沙星可增加不良反应的发生率，加之我国肠杆菌科细菌对氟喹诺酮类耐药率高、产ESBLs比例高，结合本地区和我院近年药敏结果，提示部分肠杆菌科对该药耐药率高，选用该药欠妥；同时，该药推荐0.5～0.75 g/d，给予0.4 g/d用法用量偏小。哌拉西林舒巴坦对革兰阴性菌作用较强，该患者使用哌拉西林舒巴坦抗感染治疗2 d，病情出现加重，由于哌拉西林推荐的单次常规用量为4.0 g，而本次治疗中哌拉西林的单次用量仅为2.0 g，考虑与用量偏少有关，同时亦考虑存在耐药革兰阳性球菌或多重耐药的革兰阴性菌未覆盖可能。头孢哌酮舒巴坦属于第3代头孢菌素加酶抑制剂，其抗菌谱对肠球菌、链球菌等革兰阳性菌的作用较弱，奥硝唑仅对厌氧菌有作用，联合用药既无法覆盖耐药革兰阳性球菌，对多重耐药的革兰阴性菌也未能发挥较好疗效，且在使用头孢哌酮舒巴坦联合奥硝唑治疗2 d后，患者感染仍未能控制，因此医师自行调整后的治疗方案亦欠妥。

图5 患者住院期间CRP变化趋势

3.2 产ESBLs大肠埃希菌的降阶梯治疗方案分析 碳青霉烯类由于其抗菌谱广、抗菌活性强，常用于多重耐药革兰阴性菌引起的重症感染[8]；Solomkin等[9]研究表明，针对高龄伴免疫功能不全、严重生理紊乱的病情严重的高危患者，推荐使用碳青霉烯类抗菌药物。降阶梯治疗是救治重症感染患者的一种经验性治疗方案，即在病原菌未明确时，选用广谱、强效抗菌药物覆盖所有可能导致感染的病原菌，用药5 d后，待病情得到控制，根据病原学结果，结合先前的治疗效果，将经验性治疗调整为目标性治疗[10-11]。该患者有糖尿病等基础疾病，体液免疫和细胞免疫功能均呈下降趋势，一旦发生感染，病原菌容易大量繁殖，往往使得病情迅速加重，感染难以控制[12]。因此，临床药师建议及时使用碳青霉烯类药物。产ESBLs大肠埃希菌属于临床常见的多重耐药菌株之一，专家共识[13]推荐，对产ESBLs大肠埃希菌导致的重症感染患者，首选碳青酶烯类抗菌药物。朱玲等[14]在对使用美罗培南治疗2 486例腹腔感染的19个RCT试验的Meta分析中表明，美罗培南的临床有效率和安全性优于亚胺培南-西司他丁。Veronika等[15]在通过生物质谱测定产碳青霉烯酶的细菌研究中表明，与亚胺培南相比，美罗培南对肠杆菌科细菌显示出更高的敏感性和特异性。因此，临床药师建议选用美罗培南。专家共识推荐，头霉素和氧头孢烯类可用于产ESBLs敏感菌株的降阶梯治疗[16]，且由于近年碳青酶烯耐药肠杆菌科细菌出现并呈增加趋势，在给予美罗培南4 d后，患者的感染指标明显下降，临床症状明显好转。为减少不良反应和耐药出现，减少住院治疗费用，临床药师建议选用拉氧头孢降阶梯序贯治疗。

3.3 综合分析感染标记物在指导抗感染治疗方案中的意义 WBC、N%、PCT、CRP等是临床中常见的感染性炎症标记物。患者入院时，WBC、N%、PCT、CRP均高于正常值范围，结合影像学资料，考虑患者感染较重。Azeem等[17]在对60例下呼吸道感染的患者研究中表明，PCT可作为区分细菌与非细菌性感染的生物标记物，其敏感性、特异性、细菌感染诊断阳性率均高于CRP、WBC、N%等感染指标，细菌感染时PCT值通常明显升高，该患者PCT达5.65 μg/L，因此考虑患者为细菌感染。专家共识推荐，PCT水平与肺炎的严重程度呈正相关，持续升高是治疗无效的表现[18]。当PCT水平大于10 μg/L时，提示有严重细菌性脓毒症或脓毒性休克，常伴有器官功能衰竭，死亡率高。在给予头孢哌酮舒巴坦联合奥硝唑治疗2 d后，患者PCT为18.21 μg/L，且其余感染指标均未见明显下降，提示医师初始更换的治疗方案无效，因此临床药师建议更换为美罗培南。顾鹏等[19]的Meta分析表明，以PCT指导脓毒症患者抗菌药物治疗可有效减少抗菌药物应用，缩短治疗时间，动态监测PCT可作为优化抗菌药物治疗的有效指标。专家共识[18]推荐：如果PCT在开始治疗的72 h内每天较前1 d下降30%以上，认为治疗有效；若PCT较初始值下降90%以上，可停止抗生素治疗。该患者使用美罗培南治疗的4 d内，动态监测PCT水平呈持续性下降，且WBC、N%、CRP均明显下降，考虑抗感染治疗方案有效。在给予拉氧头孢降阶梯序贯治疗5 d后，患者PCT水平降至正常范围内，结合其余感染指标、血培养结果和临床表现，停用抗菌药物。

3.4 临床药师治疗药物监护 美罗培南属于时间依赖性抗菌药物，其抗菌活性与2次给药时间间隔内血药浓度大于最低抑菌浓度的时间占比相关，即T%>MIC。当T%超过40%时，可发挥出最大的杀菌活性[20]。姚莉等[21]Meta分析纳入6个RCT，共442例重症感染患者，结果表明，通过延长美罗培南的输注时间可提高病原学清除率，且针对较高MIC值的革兰阴性菌感染的患者获益更大，临床药师建议将输注时间延长至3 h。患者高龄，基础疾病多，免疫功能低下，治疗期间应用多种抗菌药物，是发生抗菌药物相关性腹泻的高危人群[22]。该患者在使用头孢哌酮舒坦期间出现了鼻衄血，考虑由于肠道菌群受抑制出现了维生素K合成障碍，建议加用微生态制剂地衣芽孢杆菌活菌胶囊维持肠道菌群平衡和促进凝血因子的合成，提示患者服药时与抗菌药物应该间隔3 h，且用温开水送服。王映辉等[23]的Meta分析纳入9个RCT，共9 084例服用他汀类药物引起肝损伤的患者，结果表明，针对老年患者和高剂量患者，他汀类药物容易引起肝功能异常，一旦出现转氨酶升高超过正常值上限3倍以上时，应该及时停药，并积极进行保肝治疗。患者长期服用阿托伐他汀钙片，住院期间肝酶升高超过正常值上限3倍以上，临床药师考虑该药发生药物性肝损伤可能性较大，建议停用该药，并加用还原型谷胱甘肽治疗。

4 小结

针对该患者的抗感染治疗过程，临床药师首先分析了经验性选用哌拉西林舒巴坦、左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦和奥硝唑存在的不合理之处；其次，建议对于产ESBLs大肠埃希菌重症血流感染的患者，需考虑以碳青酶烯类为首选的降阶梯治疗方案，同时以PCT为指导可优化抗菌药物的治疗；再次，通过临床药师在整个治疗过程中实施药学监护，不仅可提高临床治疗效果，还可降低不良反应的发生率。通过临床药师深入临床一线，充分发挥自身专业技术优势，协助医师制定治疗方案，使患者获得最大收益，还可使临床药师逐步得到医师的认可。

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