增生硬化性IgA肾病伴贫血患者的临床病理特征及预后研究

程根阳 ，王云 ，袁文明 ，张丽洁 ，肖静 ，2，赵占正 ，2

IgA肾病（IgAN）是以肾小球系膜区IgA沉积为主要病理特征的原发性肾小球疾病，临床和病理表现多样，预后各不相同［1-3］。增生硬化性IgAN是IgAN中病理表现相对较重的类型，多见于青中年，临床表现以肾炎综合征为主，且高血压发生率较高，肾小球、肾小管及肾间质慢性化损伤严重，病情容易进展至终末期肾脏病（ESRD）［4］。研究表明，IgAN患者的血红蛋白与肾脏组织病理学改变及预后相关［5］。对于增生硬化性IgAN的病理类型，目前国内尚缺乏大样本、长期随访的临床研究。本研究旨在分析增生硬化性IgAN伴贫血患者的临床病理特征、贫血在疾病进展中的作用和患者肾脏预后情况，以期为增生硬化性IgAN的治疗和预后提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年1月—2016年6月郑州大学第一附属医院经肾活检确诊的增生硬化性IgAN患者261例为研究对象，其中男170例（65.1%），女91例（34.9%）；年龄18～76岁，平均年龄（34.2±9.5）岁。纳入标准：（1）肾脏病理组织肾小球数≥10个；（2）肾穿刺活检时初始估算肾小球滤过率（eGFR）＞15 ml·min-1·（1.732）-1。排除标准：（1）过敏性紫癜肾炎、狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎等继发性IgAN；（2）合并其他类型原发性肾小球疾病；（3）合并恶性肿瘤或其他严重脏器疾病；（4）临床或病理资料不完整。本研究通过郑州大学第一附属医院医学科研伦理委员会的批准，患者均为自愿参加并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者性别、年龄、血压（收缩压、舒张压）。

1.2.2 实验室检查 收集患者的临床指标，主要包括血糖、血红蛋白、尿素、血肌酐、eGFR、尿酸、清蛋白、胆固醇、三酰甘油、血磷、血钙、24 h尿蛋白定量。eGFR计算公式采用EPI公式评估［6］。

1.2.3 肾组织病理检查 肾组织标本常规行苏木素-伊红（HE）、过碘酸雪夫反应（PAS）、六胺银（PASM）、马松（Masson）染色。采用免疫荧光染色法检查肾组织免疫球蛋白的沉积情况。球性硬化、节段硬化、肾小球总硬化、新月体计数参照《梅奥诊所/肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识》［7］。病理诊断参照IgAN牛津分型标准［8］：（1）系膜细胞增生（M）：肾小球系膜区超过3个系膜细胞为M，＞50%为M1；（2）内皮细胞增生（E）：无为E0，有为E1；（3）节段性硬化或粘连（S）：无为S0，有为S1；（4）肾小管萎缩/肾间质纤维化（T）：＜25%为T0，25%～50%为T1，＞50%为T2。病理诊断均由专职病理医师在未知患者临床结局情况下重新阅片获得。

1.2.4 随访内容 以肾活检日期为起点，随访至2017-06-01。患者每3～6个月至本院复查血压、24 h尿蛋白定量、血常规等指标。

1.2.5 研究终点 （1）与基础值比较，血肌酐翻倍或eGFR下降≥50%；（2）进展至ESRD或死亡。ESRD定义为 eGFR＜15 ml·min-1·（1.73 m2）-1或开始行肾脏替代治疗（包括血液透析、腹膜透析、肾移植）。

1.2.6 增生硬化性IgAN患者分组 依据WHO推荐，海平面水平地区的年龄≥15岁的男性血红蛋白＜130 g/L或成年非妊娠女性血红蛋白＜120 g/L，可诊断为贫血［9］。按照上述标准将患者分成贫血组（100例）和非贫血组（161例）。按血红蛋白＜30 g/L、30～59 g/L、60～90 g/L、＞90 g/L分极重度、重度、中度、轻度贫血［10］。按慢性肾脏病（CKD）分期标准〔参照国际公认的2012年美国肾脏基金会制定的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南［11］〕发现CKD3期患者最多〔179例（68.6%），其中非贫血95例（53.0%），轻度贫血71例（39.7%），中度贫血13例（7.3%），无重度、极重度贫血患者〕，而CKD1、2、4期患者人数较少（CKD1期15例，CKD2期47例，CKD4期20例）。

1.3 统计学方法 使用SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank检验进行比较；采用多因素Cox比例风险模型分析增生硬化性IgAN患者进展至ESRD的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及实验室、病理检查指标比较 贫血组患者eGFR、清蛋白、血钙低于非贫血组，尿素、血肌酐、血磷、24 h尿蛋白定量、肾小球总硬化比例、T1/T2发生率高于非贫血组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组性别、年龄、收缩压、舒张压、血糖、尿酸、胆固醇、三酰甘油、球性硬化比例、节段硬化比例、新月体比例、M1发生率、E1发生率、S1发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1～2）。

2.2 贫血对增生硬化性IgAN预后的影响 以肾活检日期为起点，随访至2017-06-01，中位随访时间为11（6，21）个月。75例（28.7%）患者发生终点事件，其中70例（93.3%）患者进展至ESRD，5例（6.7%）患者eGFR下降≥50%。增生硬化性IgAN伴贫血患者发生终点事件45例（45.0%），高于非贫血组的30例（18.6%），差异有统计学意义（χ2=67.300，P＜0.001）。生存曲线分析显示：贫血组肾脏累积生存率低于非贫血组（χ2=30.307，P＜0.001，见 图 1）；CKD3期 不 同 贫血程度患者肾脏累积生存率比较，差异有统计学意义（χ2=22.066，P＜0.001，见图 2）。

2.3 增生硬化性IgAN进展至ESRD的多因素Cox比例风险模型分析 以患者随访期间发生ESRD与否为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），以贫血、24 h尿蛋白定量、肾小球总硬化比例、T为自变量，自变量赋值情况如下：贫血（否=0，是=1），T（＜25%=0，25%～50%=1，＞50%=2），余变量均为实际值。调整性别、年龄、收缩压、舒张压、血糖、尿素、血肌酐、eGFR、尿酸、清蛋白、胆固醇、三酰甘油、血磷、血钙、球性硬化比例、节段硬化比例、新月体比例、M、E、S后，代入多因素Cox比例风险模型进行分析。结果显示：贫血、24 h尿蛋白定量、肾小球总硬化比例、T是增生硬化性IgAN进展至ESRD的危险因素（P＜0.05，见表3）。

3 讨论

IgAN是目前亚洲最常见的原发性肾小球肾炎，30%的患者在确诊后10～20年逐渐进展为肾衰竭［2］。增生硬化性IgAN病理表现相对较重，多见于青中年，常伴高血压、蛋白尿，病情容易进展至ESRD［4］。目前国内尚缺乏这一病理类型的大样本随访性临床研究。随着肾功能的减退，贫血的发生率逐渐升高［12-13］。研究表明，IgAN患者的血红蛋白与肾脏组织病理学改变及预后相关［5］，但关于贫血在增生硬化性IgAN疾病进展中的作用报道较少。因此，本研究分析增生硬化性IgAN伴贫血患者的临床病理特征及预后，以期为临床医生提供借鉴，对提高肾脏存活率有积极的意义。

本研究结果显示贫血组的eGFR低于非贫血组，尿素、血肌酐高于非贫血组。既往研究表明贫血可加重组织器官的缺血缺氧，加重患者肾功能的损害［13］。何婷等［14］发现贫血是IgAN的危险因素，贫血的严重程度与eGFR和基础肾脏疾病的原因有关。本研究发现贫血患者24 h尿蛋白定量较高，清蛋白较低，24 h尿蛋白定量是患者进展至ESRD的独立危险因素。熊扬眉等［15］对866例CKD患者研究发现，24 h尿蛋白定量与CKD患者贫血独立相关，是CKD患者贫血的影响因素，尿蛋白越多贫血风险越大。蛋白尿可通过介导肾小管间质纤维化使分泌促红细胞生成素（EPO）的肾间质细胞受损，EPO量绝对不足，红细胞生成减少［15］。尿蛋白的流失造成清蛋白降低，各种转运蛋白减少。而转铁蛋白饱和度是CKD贫血管理的重要监测指标，其可以有效评估循环中促红细胞生成的可利用铁的情况［16］。低蛋白血症时造血原料不足，转铁蛋白的流失可加重贫血［15］。本研究发现贫血患者血钙低、血磷高。既往研究表明钙磷代谢紊乱与贫血患病率有关［17］，低血钙可刺激甲状旁腺合成和释放甲状旁腺激素（PTH），高水平的PTH使细胞内钙离子超载，最终增加红细胞膜的渗透脆性而引起贫血［18］。继发性甲状旁腺功能亢进的产生原因与机体高磷血症、钙代谢失衡等具有显著相关性，而甲状旁腺功能亢进是导致肾性贫血的主要原因［19］。本研究发现两组患者的血压、尿酸无明显差异，可能与这一病理类型患者较常发生高血压、高尿酸有关。

表2 两组病理检查指标比较Table 2 Comparison of pathological parameters between the two groups

图1 两组患者的肾脏生存曲线Figure 1 Survival analysis of the cumulative renal survival rate of anemia and non-anemia groups

图2 增生硬化性IgA肾病CKD 3期患者的肾脏生存曲线Figure 2 Survival analysis of the cumulative renal survival rate of stage 3 proliferative and sclerosing IgA nephropathy patients

表3 增生硬化性IgAN进展至ESRD的多因素Cox比例风险模型分析Table 3 Multivariate Cox hazards regression analysis of the risk factors for proliferative and sclerosing IgA nephropathy developing into end-stage renal disease

有研究发现在IgAN患者中血红蛋白与肾脏病理损伤指标呈负相关，血红蛋白是T的独立保护因素，贫血可加重IgAN患者的临床和病理改变［14，20-21］。本研究结果显示，贫血组患者肾小球总硬化比例、T1/T2发生率高于非贫血组。贫血加重病理损伤的机制：患者血红蛋白降低，循环中携氧能力下降，机体处于缺氧状态，肾小管间质一方面对该缺氧状态敏感，另一方面在低氧诱导因子l（HIF-1）的调节下，肾小管周围间质细胞合成EPO增多，但同时HIF-1会刺激一些因子如血小板衍生因子（PDGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等的产生，这些因子拮抗EPO的合成，诱导系膜细胞增生、间质纤维化从而加重肾脏损伤［14］。潘明明等［22］发现贫血情况下组织缺氧，通过激活HIFs刺激EPO产生增加，促进红细胞生成，而这一应答系统在CKD患者中严重受损，从而加重病理损伤。既往研究发现新月体与IgAN血红蛋白相关［14，21］，但本研究未发现两组患者新月体比例有差异，可能与纳入患者例数较少有关。eGFR下降、蛋白尿、肾脏严重病理损伤已被多数研究证实是导致IgAN进展至ESRD最重要的危险因素［1-3］。本研究多因素Cox比例风险模型分析结果显示贫血是增生硬化性IgAN患者进展至ESRD的危险因素，与既往发现的贫血加重IgAN患者的临床病理改变结果相吻合［20-21］，表明贫血在增生硬化性IgAN的病情进展中起重要作用。

本研究是关于增生硬化性IgAN患者的回顾性研究，对CKD1～4期患者的临床病理特征及随访结果进行分析，而国内报道较少。本研究也有一定的局限性：以单中心医疗机构数据为基础，未进行流行病学调查，样本量有限、随访时间短等可能造成研究结果偏倚，有待进一步研究和随访。

综上所述，贫血组的临床病理损伤明显重于非贫血组，贫血程度越重患者肾脏累积生存率越低。贫血是增生硬化性IgAN病情进展的独立危险因素，及早发现并纠正贫血，可延缓肾功能恶化进展，改善患者预后。

作者贡献：程根阳进行文章的构思与设计；王云进行研究的实施与可行性分析、数据收集与整理、统计学处理，并撰写论文；袁文明、张丽洁进行结果的分析与解释；肖静、赵占正进行论文的修订；程根阳负责文章的质量控制及审校；程根阳、王云对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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